阿魏酸钠输液及其处方和制备工艺

摘要

本发明涉及一种药物制剂，特别是涉及用阿魏酸钠制成的大容量注射剂。在该注射剂的药液中，每1ml药液含有阿魏酸钠0.1mg～6.0mg，灌装于输液瓶中，可直接静脉注射给药。药液可以是阿魏酸钠的水溶液。进一步而言，药液中可以加入等渗剂、抗氧剂等成分。大容量阿魏酸钠注射剂的制备方法包括：称取一定量的阿魏酸钠以及选择性添加的等渗剂和抗氧剂等，将其加水或者其他适当的溶剂配制成药液，其中每1ml药液含有阿魏酸钠0.1mg～6.0mg；调节所得药液pH值，经过0.45μm及0.22μm的微孔滤膜至药液澄明，灌装于瓶中，通入氮气(N2)，轧盖，热压灭菌一预定时间后，得到成品阿魏酸钠大容量注射剂。本发明的阿魏酸钠大容量注射剂使用安全、方便。尤其适用于危、重疾病患者的紧急救护，满足了医疗之需。

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，特别是涉及用阿魏酸钠制成的大容量注射剂，及其处方和制备工艺。

背景技术

阿魏酸钠又名当归素、川芎素，化学名称为3-甲氧基-4-羟基桂皮酸钠盐二水合物。它是活血化瘀中药当归和川芎的有效成份，现已有人工合成。

心脑血管疾病是威胁人类健康的主要疾病之一。药理研究表明，阿魏酸钠为非肽类内皮素受体拮抗剂，可拮抗内皮素引起的血管收缩、升压及血管平滑肌细胞增殖，减轻血管内皮损伤；增加NO的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血流变学特征。阿魏酸钠亦可抑制胆固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防治脂质过氧化损伤；影响补体，增强免疫机能，并具有一定的镇痛、解痉作用。

阿魏酸钠现已制成片剂、散剂、粉针剂、水针剂。为了解决口服制剂药效慢、生物利用度低以及针剂应用时操作繁琐、药物污染等问题，本发明的发明人将阿魏酸钠制成了大容量注射剂，可直接静脉注射给药，安全、方便，尤其适用于危、重疾病患者的紧急救护。作为一种新剂型，阿魏酸钠输液具有其独特的优点。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种阿魏酸钠新剂型，即阿魏酸钠大容量注射剂。在该注射剂的药液中，每1ml药液含有阿魏酸钠0.1mg～6.0mg，灌装于100ml输液瓶中。在满足静脉滴注的条件下，可以根据需要进行各种变化，比如输液瓶规格的变化。这些变化包括在本发明的范围之内。在一个实施方案中，这种药液是阿魏酸钠的水溶液。进一步而言，本发明的药液中可以加入等渗剂、抗氧剂等成分。

本发明的另一个目的是提供一种防止阿魏酸钠在水溶液中变色的方法。

为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：

(1)将一定量的阿魏酸钠溶解于适量的蒸馏水中，配成0.1mg/ml～6.0mg/ml的溶液。

(2)将上述步骤中得到的溶液均分成两份，其中一份加入抗氧剂，另一份不加抗氧剂，分别过滤，灌装于输液瓶中，通氮气N₂，盖膜，加塞，轧盖。

(3)110℃高压灭菌30分钟，得样品。

(4)检查样品的色泽，并采用高效液相法检查有关物质。

本发明的再一个目的是提供一种制备阿魏酸钠输液的方法。

为实现上述目的，本发明采取以下技术方案，即采用下列处方或组份量：

阿魏酸钠(折纯)          0.1g～6.0g

等渗剂                  适量

抗氧剂                  适量

活性炭                  适量

注射用水(加至)          1000ml

所说制备方法或工艺包括：

(1)称取上述组份量的等渗剂，加入适量注射用水溶解，加入适量活性炭，搅匀后煮沸30分钟，冷却，过滤除炭，得滤液备用。

(2)称取处方量的阿魏酸钠，加入所得的滤液中，搅拌溶解，再加入适量抗氧剂，搅拌溶解，补水至1000ml，调节药液pH值，过0.45μm及0.22μm的微孔滤膜至药液澄明，灌装于输液瓶中，通N₂，轧盖，热压灭菌一定时间后，检查，包装，即得成品。

本发明的药物是以阿魏酸钠为活性成份的预防和治疗心脑血管疾病的药物，每1ml药液中含阿魏酸钠0.1mg～6.0mg，处方中的等渗剂可以是氯化钠、葡萄糖、山梨醇等药学上可接受的物质；抗氧剂可以是甘氨酸、L-半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸(及其盐类)、柠檬酸(及其盐类)、乙二胺四乙酸(及其盐类)等药学上可接受的物质；溶剂可以是水或者是其它极性溶剂。

本发明的药物可直接用于静脉注射给药，其用量可根据患者的年龄、体重、疾病的严重程度进行调整，一般每次100mg～300mg，一日1次，10天为一疗程，静脉滴注。

本发明对阿魏酸钠进行了系统的、全面的分析，尤其是对阿魏酸钠在水溶液中的稳定性进行的研究，并采取了有效的方法，特别是加入适当的抗氧剂等抗氧化措施，并将注射液调节到适宜的pH值，保证了注射液的稳定。pH值在4.0-7.0之间，优选的范围在5.3-5.7之间。该方法方便、简单，很有实用价值。

同现有的2ml、5ml小针剂相比，从工艺上看，前者是针剂生产工艺，后者是输液生产工艺，是完全不同的。重要的在于大容量注射剂作为一种新剂型满足了医疗之需，可直接静脉注射给药，安全、方便，消除了输液配制过程中的药品污染，尤其适用于危、重疾病患者的紧急救护。

下面结合附图作进一步的介绍：

附图说明

图1为制备阿魏酸钠输液的工艺流程图；

图2为030606A批阿魏酸钠输液的HPLC图谱；

图3为030606B批阿魏酸钠输液的HPLC图谱；

图4为030607批阿魏酸钠输液的HPLC图谱；

图5为空白溶液的HPLC图谱。

本文件中使用的代号，比如030606A批、030606B批、030607批等，全部是研究中自行规定的代号，并无实际产品上市。

发明实施方案

实施例1.阿魏酸钠输液的制备

(1)称取氯化钠27.0g，加水270ml溶解，加入1.5g活性炭搅匀，煮沸30分钟，取出，放冷，过滤除炭。

(2)上述溶液加入3.0g阿魏酸钠、0.15g甘氨酸及0.3g乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解，补水至3000ml，测pH＝5.8。

(3)过0.45μm及0.22μm微孔滤膜，灌装于100ml输液瓶中，充N₂，轧盖。

(4)110℃高压灭菌30分钟。

采用实施例1所述方法，仅改变步骤(2)中所加入的阿魏酸钠用量，分别为6.0g，9.0g，12.0g，15.0g和18.0g。制备了浓度为2mg/ml，3mg/ml，4mg/ml，5mg/ml和6mg/ml的阿魏酸钠输液。

实施例2：阿魏酸钠氯化钠注射液的制备

(1)称取氯化钠27.0g，加水270ml溶解，加1.5g活性炭，搅匀，煮沸30分钟，取出，放冷，过滤除炭。

(2)上述溶液加入1.5g阿魏酸钠、0.15g甘氨酸及0.3g乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解，补水至3000ml，测pH＝5.8。

(3)过0.45μm及0.22μm微孔滤膜，灌装于100ml的输液瓶中，充N₂，轧盖。

(4)110℃高压灭菌30分钟。

根据实施例2的方法，对于步骤(2)中加入的阿魏酸钠的量进行调整，分别调整为1.2g，0.9g，0.75g，0.6g和0.3g。制备了浓度分别为0.4mg/ml，0.3mg/ml，0.25mg/ml，0.2mg/ml和0.1mg/ml的阿魏酸钠氯化钠注射液。

实施例3.抗氧剂甘氨酸的效果

(1)称取氯化钠18.0g，加水180ml溶解，加入2.0g活性炭搅匀，煮沸30分钟，取出，放冷，过滤除炭。

(2)上述溶液加入2.0g阿魏酸钠，搅拌溶解，补水至2000ml，测pH＝6.3。将溶液均分成两份，每份1000ml，其中一份(记为030601A批)调pH值为5.6；另一份(记为030601B批)加入甘氨酸0.5g，搅拌溶解，调至pH＝5.6。

(3)分别过0.45μm及0.22μm微孔滤膜，灌装于100ml输液瓶中，充N₂，轧盖。

(4)110℃高压灭菌30分钟。

所得样品检查色泽，其中030601A批没有加抗氧剂，灭菌前为无色，而灭菌后为4号色；030601B批加有抗氧剂，灭菌前后均为无色。结果表明，阿魏酸钠输液加入适当的抗氧剂，对注射液的色泽有显著的改善。

实施例4.以乙二胺四乙酸二钠为例，说明抗氧剂的筛选

(1)称取氯化钠1.8g，加水18ml溶解，加入2.4g阿魏酸钠，补水至200ml。将药液均分成两份，每份100ml，其中一份(记为030606A)加入0.5g偏重亚硫酸钠溶解，测pH＝5.5。另一份(记为030606B)加入0.1g乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解，测pH＝5.68。

(3)分别过0.45μm及0.22μm微孔滤膜，灌装于100ml输液瓶中，充N₂，轧盖。

(4)110℃高压灭菌30分钟。

所得样品进行检查有关物质，见图2、图3。030606A批为加入抗氧剂偏重亚硫酸钠的样品，由图2可知，在保留时间约4分钟处，有一杂质峰；而030606B为加入乙二胺四乙酸二钠的样品，除主峰外，没有出现其它杂质峰(在保留时间约3分钟处为空白溶剂峰)。

结果提示，亚硫酸盐类抗氧剂可能会与阿魏酸钠相互作用，产生其它杂质。030607批为加入抗氧剂甘氨酸和乙二胺四乙酸二钠的样品，由图4可看出，除主峰和溶剂峰外，没有出现其它杂质峰。

实施例5.阿魏酸钠静脉给药的临床应用

静滴阿魏酸钠治疗偏头痛8例疗效总结

首都医学院宣武医院神经内科沈正萱整理。

自1984年2月至1985年10月，我们对8例偏头痛患者以医科院药物所提供的粉针剂静滴治疗，现将疗效总结如下：

1.病例选择：

所选8例，男2例，女6例，年龄25～50岁，平均年龄37岁。8例均为典型偏头痛患者，病史4～30多年，近期头痛程度加重，发作频繁，曾使用多种止痛药物效果不佳，阿魏酸钠治疗前，所有病例均经脑电图及神经科体格检查。个别病例还做CT及腰穿检查，以除外脑病等其它引起头痛的神经科疾患。

2.方法：

100mg阿魏酸钠溶于5％葡萄糖液中静滴1次/日，30天为一疗程。观察过程中每天记录头痛程度，频率及主副作用。治疗期间禁用其它止痛药物。8例患者5例住院静滴，3例门诊静滴。

3.结果：

8例患者用阿魏酸钠静滴治疗全部有效，其中6例治愈或显效，2例有效。治疗过程中无一例有任何副作用。

静滴阿魏酸钠治疗4例偏头痛疗效观察

北京友谊医院唐万仪、周光延和李志敏整理。

阿魏酸钠是治血化瘀中药当归及川芎的有效成份。已证实当归有抑制血小板聚集作用和抑制血小板释放反应，其作用机理与抑制血小板TXA2生成有关。偏头痛患者血小板聚集性增高。我们选择4例偏头痛患者均具有发作频繁，并已口服过I号或II号药物。目的观察不同途径和剂量投药的效果(临床资料见下表)。

方法：阿魏酸钠200mg加入5％葡萄糖盐水中静点，每日一次，连用6天。静点前后检查血小板聚集性。

结果：

静点中完全控制2例，程度减轻2例(详见下表)。

序号姓名性别年龄发作频度口服疗效阿魏酸钠静点血小板聚集率剂量次数效果注射前注射后1侯**女32中II号无效200mg 6完全控制86％45％2李**女中I、II号无效200mg 6程度减轻90％79％3秦**女中I号无效，II号显效200mg 1完全控制50％4侯**女25重I号无效200mg 6程度缓解82％

注：停药后15日查。

阿魏酸钠可作为快速治疗一手段。例1发作频繁，例3正适经期疼痛发作难忍，呕吐严重。经静点后均能立时见效。例3因故仅静点一次，但头痛控制较理想，持续一个月未发作，该例口服II号药为显效，可能对本药敏感。静点效果明显。