阿德福韦酯新晶态、新晶态组合物及其制备方法

摘要

本发明描述了阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)的一种新晶态和制备这种晶态的方法，还描述了该新晶态的组合物及其制备方法。本发明公开的新晶态及其组合物易于制造和配制，且稳定性良好，适于工业化生产和贮存。

说明书

技术领域

本发明涉及一种核苷类药物的新晶态、新晶态组合物及其制备方法，更具体地说涉及阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)的新晶态、新晶态组合物及其制备方法。

背景技术

阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)的化学名是9-{[2-(双特戊酰氧甲氧)磷酰甲氧]乙基}腺嘌呤。它是一种新型的抗病毒类药物，其对人和动物的反转录病毒感染(如HIV、SIV、FIV等)、各种肝炎病毒感染(如HBV、HCV等)和DNA病毒感染(如疱疹病毒、HSV1、HSV2等)显示出较好的抗病毒活性。相关的信息披露有：美国专利U.S 4724233；欧洲专利E.P 481214；Starrett等，Antiviral Res.(1992)19：267～273，和J.Med.Chem.(1994)37：1857～1864；Benzaria等，J.Med.Chem.(1996)39：4958～4965；张勇等，沈阳药科大学学报(2001)18：95～97。

现有公开报道的晶态的和无定形的阿德福韦酯(W.O 9904774和C.N1374314)的制备过程繁琐、条件苛刻、成本较高，不利于大规模工业制造。

发明内容

本发明的目的是制备出一种易于大规模工业制造、具有良好的晶型稳定性和流动性或堆积密度性的阿德福韦酯新晶态和/或阿德福韦酯新晶态组合物。

本发明公开的阿德福韦酯新晶态是将阿德福韦酯溶解于合适的溶剂中，然后使其固化结晶，形成一种新形态的阿德福韦酯结晶。该新晶态的阿德福韦酯使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约3.3(26.9)、约6.6(13.4)、约8.2(10.8)、约8.7(10.2)、约19.6(4.5)和约20.2(4.4)有特征峰，如图1所示。

本发明制备的阿德福韦酯新晶态及阿德福韦酯新晶态组合物具有如下优点：

(1)具有进行大规模工业制造和配制成药物制剂所需的性能。例如，它具有良好的熔点或流动性或堆积密度性。阿德福韦酯新晶态的熔点稳定(94～96℃)，流动性和堆积密度性良好，这都有助于增强药物制剂生产时的可操作性及大规模工业制造。

(2)具有良好的晶型稳定性，便于生产、运输和贮存。经试验表明，新晶态的阿德福韦酯可在常温条件下保持2年以上晶型基本不改变，药物含量不降低，完全符合该药物的质量标准，并可在避光、阴凉、干燥处长期贮存。

本发明的另一目的是提供一种制备易于大规模工业制造、具有良好的晶型稳定性和流动性或堆积密度性的阿德福韦酯新晶态和/或阿德福韦酯新晶态组合物的方法。其制备过程包括以下步骤：

(1)将阿德福韦酯溶解于1～10倍的溶剂中；

(2)在0～120℃范围内挥发溶剂；

(3)在30～80℃范围内真空干燥。

在步骤(1)中所用的溶剂可以选自下述溶剂中的一种或者多种：酮类溶剂，如丙酮、丁酮、环己酮等脂肪族酮类和苯乙酮等芳香族酮类；醚类溶剂，如乙醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃、二氧六环等脂肪族醚类和苯甲醚等芳香族醚类；酯类溶剂，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等脂肪族酯类和苯甲酯等芳香族酯类；醇类溶剂，如甲醇、乙醇等脂肪族醇类和苯甲醇等芳香族醇类；烃类溶剂，如正己烷、环己烷等脂肪烃类和苯、甲苯等芳香烃类以及二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯等卤代烃类。

使用本方法制得的阿德福韦酯新晶态的纯度在85％以上。

本发明的另一目的是提供阿德福韦酯新晶态和/或阿德福韦酯新晶态组合物在药物制剂中的应用。

本发明阿德福韦酯新晶态和/或阿德福韦酯新晶态组合物可与各种药用赋形剂配制成各种医学上可接受的口服制剂(如片剂、胶囊剂等)。这些药用赋形剂包括：稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂等，如乳糖、十二烷基硫酸钠、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和微晶纤维素等。

附图说明

图1是阿德福韦酯新晶态的X-射线粉末衍射图谱。

图2是阿德福韦酯新晶态的红外吸收光谱。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明作进一步的解释，但是本发明并不仅仅局限于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。

实施例1醇法制备阿德福韦酯新晶态

将50g阿德福韦酯加入一个500ml的烧瓶中，在20～30℃下加入200ml无水乙醇使之溶解，于50℃下减压旋干溶剂至呈无色油状物时，快速升温至80℃，油状物可快速膨胀成蜂窝状。待残余溶剂全部挥发后，再于50℃下真空干燥5小时，即得纯度90％的阿德福韦酯新晶态。

实施例2酮法制备阿德福韦酯新晶态

将50g阿德福韦酯加入一个500ml的烧瓶中，在20～30℃下加入300ml丙酮使之溶解，于30℃下减压旋干溶剂至呈无色油状物时，快速升温至60℃，油状物可快速膨胀成蜂窝状。待残余溶剂全部挥发后，再于50℃下真空干燥5小时，即得纯度85％的阿德福韦酯新晶态。

实施例3酯法制备阿德福韦酯新晶态

将50g阿德福韦酯加入一个500ml的烧瓶中，在20～30℃下加入400ml乙酸乙酯使之溶解，其他操作同实施例2，即得纯度88％的阿德福韦酯新晶态。

实施例4卤代烃法制备阿德福韦酯新晶态

将50g阿德福韦酯加入一个500ml的烧瓶中，在20～30℃下加入200ml三氯甲烷使之溶解，其他操作同实施例2，即得纯度88％的阿德福韦酯新晶态。

实施例5芳香烃法制备阿德福韦酯新晶态

将50g阿德福韦酯加入一个500ml的烧瓶中，在20～30℃下加入500ml甲苯使之溶解，于80℃下减压旋干溶剂至呈无色油状物时，快速升温至110℃，油状物可快速膨胀成蜂窝状。待残余溶剂全部挥发后，再于50℃下真空干燥5小时，即得纯度92％的阿德福韦酯新晶态。

实施例6混合溶剂法制备阿德福韦酯新晶态

将50g阿德福韦酯加入一个500ml的烧瓶中，在20～30℃下加入400ml无水乙醇/1，4-二氧六环(v/v，1/2)混合溶剂使之溶解，其他操作同实施例5，即得纯度86％的阿德福韦酯新晶态。

实施例7醇法制备阿德福韦酯新晶态(喷雾干燥法)

在20～30℃下，将20g阿德福韦酯加入80ml无水乙醇中，使之溶解后，于80℃下喷雾干燥，所得固体再于50℃下真空干燥5小时，即得纯度96％的阿德福韦酯新晶态。

实施例8混合溶剂法制备阿德福韦酯新晶态(喷雾干燥法)

在20～30℃下，将20g阿德福韦酯加入160ml无水乙醇/1，4-二氧六环(v/v，1/2)中，使之溶解后，于100℃下喷雾干燥，其他操作与实施例7相同，即得纯度92％的阿德福韦酯新晶态。

实施例9卤代烃法制备阿德福韦酯新晶态(喷雾干燥法)

在20～30℃下，将20g阿德福韦酯加入80ml二氯甲烷中，使之溶解后，于60℃下喷雾干燥，所得固体再于50℃下真空干燥5小时，即得纯度96％的阿德福韦酯新晶态。

实施例10制备阿德福韦酯新晶态的片剂

按下述方法制备每片含10mg阿德福韦酯新晶态的片剂：

配方：阿德福韦酯10g，乳糖66g，微晶纤维素35g，十二烷基硫酸钠0.6g，羧甲淀粉钠3.0g，硬脂酸镁1.0g，制成1000片。

方法：将上述主、辅料分别过100目筛，按处方量分别称取之；按等量递增法将主药与辅料混合均匀；半成品检验，测定颗粒含量，确定平均片重；用φ7mm小凹冲模压片，即可。

实施例11制备阿德福韦酯新晶态的胶囊

按下述方法制备每粒含10mg阿德福韦酯新晶态的胶囊：

配方：阿德福韦酯10.0g，乳糖66.0g，微晶纤维素35.0g，羧甲淀粉钠7.0g，十二烷基硫酸钠0.6g，硬脂酸镁1.0g，制成1000粒。

方法：将上述主、辅料分别过100目筛，按处方量分别称取之；按等量递增法将主药与辅料混合均匀；半成品检验，确定平均囊重；将药粉装入3号胶囊中，即可。

实施例12阿德福韦酯新晶态物理特性的测定

通过X-射线衍射方法将新晶态的阿德福韦酯粉末置于粉末衍射仪上，以0.05°/1.5秒的扫描速率在2～30度2θ角之间进行扫描，使用Cu-Ka 40Kv～100mA X-射线辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的新晶态的阿德福韦酯的X-射线粉末衍射应在约3.3(26.9)、约6.6(13.4)、约8.2(10.8)、约8.7(10.2)、约19.6(4.5)和约20.2(4.4)有特征峰，如图1所示。并且没有出现已有专利公开的阿德福韦酯晶态I(约6.9)、晶态II(约9.6、18.3、22.0和32.8)和晶态III(约8.1、19.4、25.4和30.9)的特征峰。

用FT-IR分光光度仪检查阿德福韦酯新晶态的红外吸收光谱显示，新晶态的阿德福韦酯在约3118～3286、2876～2976、1754、1600和970(cm^-1)处有特征谱带，如图2所示。