舍曲林及其盐和它们用于治疗哺乳动物早泄的用途

摘要

本发明涉及一种化学名为(1S－4S)－4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,4－四氢－N－甲基－1－萘胺柠檬酸盐的化合物,含有该化合物的药物组合物及其用于治疗哺乳动物早泄的用途,本发明还提供了用式Ⅰ化合物治疗哺乳动物早泄的用途。

说明书

本发明涉及一种药物化合物及其用途，具体而言，本发明涉及舍曲林及其盐和它们用于治疗哺乳动物早泄的用途。

“舍曲林”是卫生部药典委员会编订的《药名词汇》中使用的名称，舍曲林的英文名“Sertraline”是INN名称(即国际通用名称)。

舍曲林已知的功能是抗抑郁药和减食欲药，它具有下面的结构式：

1985年4月20日授权的美国专利US4536518中公开了盐酸舍曲林化合物并且指出该化合物在哺乳动物体内表现出抗抑郁和减少食欲活性。

本发明人通过研究发现，柠檬酸舍曲林比盐酸舍曲林具有更好的溶解性能和溶出度，应具有更高的生物利用度，更适合于人体吸收，是很好的药用化合物；另外，本发明人还惊奇地发现，舍曲林及其盐类化合物具有抗早泄活性，可以用于治疗哺乳动物(包括人类)早泄。

因此，本发明的目的是提供了一种柠檬酸舍曲林(SertralineCitrate)化合物，其化学名为(1S-4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺柠檬酸盐，具有下面的式Ⅰa结构：其中HX是柠檬酸。

本发明的另一目的是提供了一种治疗哺乳动物早泄的方法，该方法是将下面的式Ⅰ化合物及其可药用盐用于患者：

式Ⅰ化合物的可药用盐可以是式Ⅰ化合物的游离碱与药物学领域中常规使用的酸形成的盐，优选柠檬酸盐、扁桃酸盐、盐酸盐和硫酸盐，最优选柠檬酸盐。

本发明另一方面提供了式Ⅰ化合物及其可药用盐在制备治疗哺乳动物早泄的药物的用途。

本发明人通过研究发现，式Ⅰ化合物及其可药用盐用于治疗患者早泄时，以游离碱形式计量，一般早泄症状患者每天服用剂量为25-50mg，早泄程度过重的患者需要增加至每天50-100mg。服用后4-8小时达到血药浓度高峰。因此，建议在性交之前4-5小时一次性服用该药，先从25mg开始服用，如效果不理想或者效果不明显者可以逐渐增加剂量至50mg，少数药物不敏感者需要增加剂量至100mg。单次服用之后4小时见效，并且疗效可以持续至次日，持续时间约30小时；连续服用3天之后，疗效可以再持续3天，即可以再持续约72小时。

柠檬酸舍曲林是新化合物，现有技术中没有具体制备出该化合物，也没有该化合物的具体活性报道。本发明人发现，柠檬酸舍曲林比盐酸舍曲林具有更好的溶解性能和溶出度，应具有更高的生物利用度，更适合于人体吸收，是很好的药用化合物，并且，本发明人还发现，该化合物具有抗早泄活性，可以用于治疗哺乳动物早泄。柠檬酸舍曲林可以以其本身的形式使用，优选以含有该化合物和可药用的载体的药物组合物形式使用。需要说明的是，由于柠檬酸是强有机酸，并且是三元酸，它与舍曲林游离碱成盐时，根据投料比和投料方式不同，可以得到含有不同游离碱比例的柠檬酸舍曲林盐，并且根据不同的后处理方式，可以得到含结晶水或不含结晶水的柠檬酸盐。这些柠檬酸盐都具有本发明所述的活性和用途，都属于本发明要求保护的柠檬酸盐化合物的范畴，都在本发明的保护范围之内。

因此，本发明另一方面还提供了一种含有(1S-4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺柠檬酸盐和可药用载体的药物组合物。

本发明药物组合物通常以口服形式给药，优选的口服给药组合物形式是以单位剂量形式的片剂和胶囊。其它可供选择的给药组合物形式为：注射剂、酊剂、栓剂、滴丸剂、糖浆剂、乳剂、气雾剂、膜剂、颗粒剂、口服溶液剂、混悬剂、软胶囊剂、硬胶囊剂和肠溶胶囊剂。

本发明中使用的可药用载体是药物化学领域中常规使用的制药载体，载体通常包括稀释剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、调味剂或其它常规添加剂。

典型的载体包括例如微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、磷酸氢钠、十二烷基磺酸钠或淀粉等。

舍曲林化合物可以根据美国专利US4536518中所描述的方法制备。

本发明是在制备舍曲林得到的甲苯溶液中，加入扁桃酸即析出扁桃酸舍曲林，经离心干燥得到扁桃酸舍曲林白色结晶粉末。

扁桃酸舍曲林熔点：184～188℃

溶解度：在氯仿中微溶(1g溶解于100ml氯仿中)

在水、乙醇、乙酸乙酯中极微溶解(0.1g溶解于100ml上述溶剂中)

红外光谱：见附图1

下面用实施例进一步说明本发明，应该理解的是，这些实施例仅仅是用于说明本发明，而不是用于限制本发明。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。实施例1：柠檬酸舍曲林的制备

向1000ml三角瓶中依次加入300ml乙酸乙酯、300ml去离子水和45g扁桃酸舍曲林，搅拌，控温40℃以下用50％NaOH调节pH至9-10之间，将反应液静置20分钟，分出水层。每次用80ml乙酸乙酯萃取水层三次，搅拌后，每次静置分层20分钟，将萃取得到的乙酸乙酯溶液加入到上述剩余的乙酸乙酯反应液中，每次再用80ml去离子水萃取乙酸乙酯反应液三次，搅拌后每次静置20分钟，分出的水层弃掉，将乙酸乙酯层过滤，滤液倒入洁净的三角瓶中，搅拌下慢速加入8ml枸橼酸饱和溶液，析出结晶，常温下结晶1小时，抽滤，用50ml乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥8小时，得柠檬酸舍曲林35g，为白色结晶性粉末，无臭，略苦。

溶解度：在氯仿、甲醇中易溶(1g溶于4.5ml氯仿中，1g溶解于2.3ml甲醇中)

在无水乙醇中溶解(1g溶于13ml乙醇中)

在水、丙酮、0.1mol/L盐酸溶液中极微溶解

红外光谱：见附图2实施例2：硫酸舍曲林的制备

向扁桃酸舍曲林的乙酸乙酯溶液中加入50％NaOH中和扁桃酸，然后再用硫酸与舍曲林成盐从溶液中析出，经离心干燥即得硫酸舍曲林白色结晶粉末，为白色结晶性粉末。

溶  点：158～161℃

溶解度：在丙酮中溶解(3g溶于99ml丙酮中)

        在甲醇中微溶(0.1g溶于100ml甲醇中)

        在水、乙醇、乙酸乙酯、氯仿中极微溶解(0.1g溶解于100ml上述溶剂中)实施例3：盐酸舍曲林的制备

盐酸舍曲林的制备方法与柠檬酸舍曲林的制备方法相同，只是将实施例1中的柠檬酸换成35％盐酸即可。得到的盐酸舍曲林为白色结晶性粉末。

熔  点：245～248℃

溶解度：在氯仿中溶解(1g溶解于9ml氯仿中)

        在乙醇中略溶(1g溶于70ml乙醇中)

        在水中极微溶解

红外光谱：见附图3实施例4：舍曲林对大鼠射精潜伏期影响的实验一、实验材料(一)药物

柠檬酸舍曲林：自制；

苯甲酸雌二醇：吉林制药厂产，批号：981021；

黄体酮：芜湖生物制药厂产，批号：981109；(二)动物：Wistar大鼠，体重90～120g，佳木斯大学实验动物中心提供。二、实验方法和结果对正常大鼠射精潜伏期的影响

取雄性大鼠30只，随机分为3组，每组10只。其中一组为正常对照组，另二组大鼠分别为舍曲林高、低剂量组(分别灌胃给予舍曲林10mg/kg、5mg/kg，均为1次/日)，连续给药2周。末次给药后2小时，将雄鼠与同步发情雌鼠(1∶1)合笼。同步发情雌鼠是在合笼前3日，皮下注射苯甲酸雌二醇2μg/只，1次/日，72小时后注射黄体酮0.4mg/只。末次注射后4小时，与雄鼠合笼。观察并记录雄鼠扑捉雌鼠，首次开始交配的时间至交配结束的时间(射精潜伏期)，结果见表1。组间t检验显示，舍曲林高、低剂量组与正常对照组比较，P＜0.01，差别有非常显著意义，表明舍曲林可明显延长正常大鼠的射精潜伏期。

表1：舍曲林对正常大鼠射精潜伏期的影响(x±s，n=10)

    组别剂量(mg/kg)射精潜伏期(秒)    正常对照    0    84.6±23.1    舍曲林(高)    10    176.2±39.5舍曲林(低)    5    161.8±36.4^*与正常对照组比较，P＜0.01三、实验结论

以正常大鼠为动物模型，灌胃给予舍曲林5mg/kg、10mg/kg，1次/日，连续14日，观察其对大鼠射精潜伏期的影响。实验数据经统计学处理，表明舍曲林对受试大鼠射精潜伏期有明显延长作用，提示该药可用于早泄的治疗。实施例5：柠檬酸舍曲林与盐酸舍曲林的溶解度测定

根据《中国药典》95版二部凡例七第(2)项的规定，测定出柠檬酸舍曲林和盐酸舍曲林在水、无水乙醇和氯仿中的溶解性质，结果列于下面表2：

表2

    柠檬酸舍曲林    盐酸舍曲林    水    极微溶解    极微溶解无水乙醇    溶解1g溶解于13ml乙醇中溶解度：77mg/ml    略溶1g溶解于71ml乙醇中溶解度：14mg/ml氯仿    易溶1g溶解于4.5ml乙醇中溶解度：222mg/ml    易溶1g溶解于9ml乙醇中溶解度：110mg/ml

说明：溶解的定义是按照《中国药典》(95版)二部凡例七第(2)项中的规定执行。

实验结果说明，柠檬酸舍曲林的溶解性能明显优于盐酸舍曲林。实施例6：柠檬酸舍曲林与盐酸舍曲林溶出度试验

分别取柠檬酸舍曲林与盐酸舍曲林片剂样品，照《中国药典》(95版)二部(附录V C溶出度测定法，以0.1mol/l盐酸溶液为溶剂，依法操作，分别于5、15、30、45、60分钟依法取样、滤过、测定含量。得到结果如下表：

表3：柠檬酸舍曲林溶出度试验表

溶出量(％)5分钟15分钟30分钟45分钟60分钟第1片82.2 95.3 98.3 101.1 99.7第2片84.3 94.2 97.8 99.5 99.9第3片83.6 96.4 99.3 100.3 100.1第4片89.4 97.8 98.6 100.1 99.4第5片88.7 97.2 97.4 99.8 101．0第6片85.1 94.9 99.7 99.9 99.8平均值85.5 95.9 98.5 100.1 99.9标准差2.93 1.40 0.88 0.55 0.55相对标准差0.03 0.02 0.01 0.01 0.01

表4：盐酸舍曲林溶出度试验表

溶出量(％)5分钟15分钟30分钟45分钟60分钟第1片85.2 94.3 98.3 99.6 99.4第2片84.1 93.2 97.2 98.2 99.1第3片83.3 92.4 97.3 100.7 100.1第4片82.9 91.3 94.6 97.5 98.5第5片82.2 91.5 96.0 98.8 99.3第6片83.8 93.6 97.4 98.8 98.8平均值83.6 92.7 96.8 98.9 99.2标准差1.04 1.19 1.31 1.11 0.55相对标准差0.01 0.01 0.01 0.11 0.01附图4是柠檬酸舍曲林与盐酸舍曲林溶出度，其中横坐标为时间(分钟)，纵坐标为溶出度(％)，方形点曲线是柠檬酸舍曲林溶出度曲线，黑体菱形点曲线是盐酸舍曲林溶出度曲线。试验结论：

从溶出度列表和曲线可以看出，因柠檬酸舍曲林在溶剂中的溶解度好于盐酸舍曲林，故柠檬酸舍曲林的溶出度亦好于盐酸舍曲林，说明柠檬酸舍曲林更易于在人体内溶解和吸收。

实施例7：制剂一．柠檬酸舍曲林片剂配方：

柠檬酸舍曲林           54.24％

磷酸氢钠               10％

微晶纤维素             25％

羟丙纤维素           3％

羧甲基淀粉钠         4％(2％内加，2％外加)

低取代羟丙基纤维素   2.76％

硬脂酸镁             1％二．枸橼酸舍曲林片生产工艺：

1．制粒(1)将处方量的柠檬酸舍曲林、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、低取代羟基纤维素、微晶纤维素复核后加入到湿法制粒机中混合10分钟。(2)将适量去离子水加到湿法制粒机中，制成适宜软材。(3)60-70℃干燥。(4)将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、加入干颗粒中混合均匀，以18目尼龙筛网机械整粒。

2．压片

根据该配方制成每片含舍曲林25mg和50mg的片剂。

依据相同的配方制成每粒含舍曲林25mg和50mg的胶囊制剂。片剂：性状为白色片或类白色片，亦或可能因销售需要在片剂表面以一定工艺赋予特定颜色。胶囊：内容物为白色颗粒和粉末。