抗肿瘤药物长春新碱控制释放药膜

摘要

本发明属控制释放药膜的制备。抗肿瘤药物长春新碱控制释放药膜,长春新碱1—3份,共聚乳酸乙醇酸10—30份,表面活性剂(司盘85)1—3份,通过油中干燥法制备长春新碱微球,加入胶原溶胀液24000—72000份,冷冻干燥制备药膜。本发明能够达到在体内外恒速释放,抑瘤效果高于口服给药,低毒高效,且成本低、方法简便易重复,可望产生巨大的经济效益。

说明书

本发明属控制释放药膜的制备。

抗肿瘤药物长春新碱(VCR)目前市场化的产品为体外透皮吸收的缓释药膜、口服缓释片，前者的药物载体不能够被机体降解吸收，后者属消化道给药，且无法控制使得药物恒速释放。

本发明的目的是提供一种抗肿瘤药物长春新碱(VCR)控制释放药膜，可以克服现有技术的缺点，在肿瘤病灶局部术后埋植，降低肿瘤患者传统给药方式带来的全身毒副作用，增加肿瘤病灶局部的药物浓度。

本发明的技术构成：长春新碱1-3份，共聚乳酸乙醇酸10-30份，表面活性剂(司盘85)1-3份，通过油中干燥法制备长春新碱微球，加入成膜胶原溶胀液24000-72000份，冷冻干燥制备药膜。

实施本发明的具体步骤是：取共聚乳酸乙醇酸溶于丙酮溶液中，将长春新碱混匀于其中；量取液体石蜡，加入适量的司盘85，搅匀；液体石蜡置于10℃的水浴中，将共聚乳酸乙醇酸溶液加入液体石蜡中，在35℃温度下4h(400rpm)，升温至53℃，搅拌1h；抽滤得圆滑坚硬微球，以少量正己烷洗涤微球，然后减压干。取胶原溶胀液，加丙二酸溶液溶解，得胶原溶胀液。取上述制备的微球，加入胶原溶胀液，混匀。然后将液体冷冻(-60℃)干燥成为药膜。以甲醛溶液交联2小时后，水洗除去甲醛。将液体膜再次干燥即得长春新碱控释药膜。

本发明抗肿瘤药物长春新碱(VCR)控制释放药膜释放恒速；药膜理化性质稳定，重复性好，适合在体内埋植使用的要求；小鼠急性毒性实验表明药膜的血液和中枢神经毒性降低(与静脉注射组比较，P＜0．01)；药膜对肿瘤细胞有明显的抑制作用(MTT比色)；药膜的体内抑瘤效果显著(与空白对照组比较，P＜0．01，瘤重)。本发明能够达到在体内外恒速释放，抑瘤效果高于口服给药，低毒高效，且成本低、方法简便易重复，可望产生巨大的经济效益。

本发明的突出的实质性的特点和积极效果可从下述实施例中得以体现，但是它们并不是对本发明作任何限制。

实施例1：

取共聚乳酸乙醇酸0．011g溶于2．8ml丙酮溶液中，长春新碱1．11mg混匀于其中；量取20ml液体石蜡，加入司盘85，搅匀；液体石蜡置于10℃的水浴中，将共聚乳酸乙醇酸溶液加入液体石蜡中，搅拌(400rpm)；加温至35℃，在此温度下保温搅拌4h，升温至53℃，搅拌1h；抽滤得微球，以少量正己烷洗涤微球，然后减压干。所得微球应圆滑坚硬。取胶原溶胀液25g(1．39％)，加0．3％(w／v)丙二酸溶液至1000ml溶解，得0．35％胶原溶胀液。取上述制备的微球，加入胶原溶胀液，混匀。然后将液体冷冻(-60℃)干燥成为面积为10cm×10cm的药膜。以0．25％甲醛溶液(没过药膜)交联2小时后，水洗除去甲醛。再次干燥即得长春新碱控释药膜。

长春新碱制备微球的产率为59．3％；控释药膜的体内埋植后，药物释放30天内基本达到恒速见图1；药膜理化性质(接触角、表面形态、吸水性、差热分析、抗张强度)稳定，重复性好，适合在体内埋植使用的要求；正常昆明种小鼠体内埋植药膜后14天，进行小鼠急性毒性实验检测，表明药膜对小鼠的血液和中枢神经毒性较传统口服给药明显降低见表1图2；体外培养K562肿瘤细胞，加入药膜培养液共同培养14天后，用MTT法测定药膜对K562细胞的抑制率，结果表明药膜对该肿瘤细胞有明显的抑制作用见表2；在荷瘤小鼠体内肿瘤部位埋植药膜，考察药膜的抑瘤率，实验结果表明药膜的抑瘤效果高于或接近口服给药见表3。

实施例2：

取共聚乳酸乙醇酸0．11g溶于28ml丙酮溶液中，长春新碱11．1mg混匀于其中；量取200ml液体石蜡，加入司盘85，搅匀；液体石蜡置于10℃的水浴中，将共聚乳酸乙醇酸溶液加入液体石蜡中，搅拌(400rpm)；35℃温度下保温搅拌4h(400rpm)，升温至53℃，继续搅拌1h；抽滤得微球，以少量正己烷洗涤微球，然后减压干。所得微球应圆滑坚硬。取胶原溶胀液250g(1．39％)，加0．3％(w／v)丙二酸溶液至100ml溶解，得0．35％胶原溶胀液。取上述制备的长春新碱微球，然后加入胶原溶胀液，混匀。然后将液体干燥成为面积为40cm×25cm的药膜。以0．25％甲醛溶液(没过药膜)交联2小时后，水洗除去甲醛。再次干燥即得长春新碱控释药膜。

实施例3：

取共聚乳酸乙醇酸0．0055g溶于1．4ml丙酮溶液中，长春新碱0．555mg混匀于其中；量取10ml液体石蜡，加入司盘85，搅匀；液体石蜡置于10℃的水浴中，将共聚乳酸乙醇酸溶液加入液体石蜡中，搅拌(400rpm)；35℃温度下搅拌4h(400rpm)，升温至53℃，保持原转速保温搅拌1h；抽滤得微球，以少量正己烷洗涤微球，然后减压干。所得微球应圆滑坚硬。取胶原溶胀液12．5g(1．39％)，加0．3％(w／v)丙二酸溶液至50ml溶解，得0．35％胶原溶胀液。取上述制备的长春新碱微球，然后加入胶原溶胀液，混匀。然后将液体干燥成为面积为5cm×10cm的药膜。以0．25％甲醛溶液(没过药膜)交联2小时后，水洗除去甲醛。再次干燥即得长春新碱控释药膜。

表1长春新碱药膜对小鼠血细胞数的影响

    组别WBC／10⁹．L^-1RBC／10¹²．L^-1HGB／g．L^-1PLT／10¹¹．L^-1    VCR60μg    120μg    240μg    480μg    i．v50μg8．37±2．01**8．04±1．37**7．79±2．44**5．89±2．743．94±2．10 9．94±3．33* 8．36±2．73 8．41±3．14 7．64±2．27 7．33±1．94 162．11±34．12** 152．70±29．31** 149．05±31．21* 131．84±31．25 117．40±27．13 12．71±4．72* 12．14±3．40* 11．71±4．14 10．29±3．97  9．06±2．27Compare with i．v．group，**P＜0．01，*P＜0．05

表2长春新碱药膜对K562细胞的抑制作用

组别1抑瘤率23阴性对照VCR高VCR中VCR低阳性对照---63.4％60.7％10.2％74.8％---69.2％55.2％15.2％77.6％---72.5％65.3％15.9％79.2％

表3 VCR药膜对艾氏实体瘤的抑制作用(±sD)

组别动物数(只)1瘤重(g)23阴性对照组VCR高VCR中VCR低阳性对照组20 0.7406±0.194110 0.4044±0.1923**10 0.4991±0.1625**10 0.6719±0.2137*10 0.5385±0.1741**0.7333±0.20460.3726±0.1463**0.5101±0.2244**0.6187±0.2086*0.4894±0.2012**0.7562±0.21350.4897±0.2011**0.5490±0.1947*0.6395±0.2274*0.5004±0.2122**

Compare with control group, * P〈0.05, ** P〈0.01