硫酸长春新碱缓释药膜的研究

摘要

由于肿瘤的全身给药对某些实体瘤效果较差，全身毒副作用大等缺点，本研究选择硫酸长春新碱(VCR)为原料药，PLGA、胶原和壳聚糖为载体制备具有双重缓释作用的局部植入型制剂，用于植入肿瘤术后患者的瘤床内，以达到增强局部杀瘤效应，减少全身毒副反应的目的。 本研究首先用PLGA为载体制备出VCR的微球，然后，再将微球以胶原一壳聚糖为载体制备成缓释药膜，考察壳聚糖的加入量对药膜性质的影响，特别是对于药膜降解速度及药物释放速率的影响，以确定最佳制备工艺。 研究采用W／O／O溶剂挥发法制备包载VCR的PLGA微球，单因素考察混合有机相比例对微球形态及粒径的影响，确定最佳制备比例；由于VCR对pH值较为敏感，在制备过程中添加一定量的碳酸锌考察微球制备过程中碳酸锌对微球中药物稳定性及释放的影响；采用本室自制的I型胶原，与一定比例的壳聚糖混合，加入微球混均匀，采用二次冻干法冻干后用戊二醛交联制备载VCR微球的胶原一。壳聚糖药膜。对制备的各组药膜表面形态、降解性质，热力学及力学性质、药物体外释放行为进行表征，并分别与释放2周时的药膜的形态、力学及热力学性质进行比较，分析各组药膜释放VCR速率不同的原因；采用高效液相法检测药膜的药物含量。研究结果，微球制备过程中加入碳酸锌可提高微球内微环境pH值，减少药物的降解；VCR制成PLGA微球后再制备成药膜，药物突释现象明显减少，并延缓药物释放。药物载体中添加了壳聚糖制备成的药膜降解速度明显小于单纯用胶原作为载体制备成的药膜，制备的药膜随壳聚糖比例的增加其降解速率减慢。在对制备的三种释放体系体外释放实验中，微球突释量为(27.3±1.2)％，而胶原药膜的突释量为(20.2±1.8)％，胶原：壳聚糖比例为9∶1，4∶1，3∶2的药膜突释量分别为(20.3±1.2)％、(18.2±1.0)％，(16.6±1.6)％。研究结果表明，用胶原、壳聚糖作为载体将VCR微球载入其中制备成的缓释药膜能实现减少药物突释的效果，使药物的释放更加平稳、缓慢；用胶原.壳聚糖作为载体制备成的缓释药膜突释的效果等优于单纯采用胶原作为载体制备成的缓释药膜。载体中随着壳聚糖加入比例的增加，药膜的抗拉强度增加，药膜的断裂伸长率降低，降解2周时单纯胶原药膜的差示热分析显示，有较多降解产物出现，变性温度峰左移；扫描电镜下观察结果：其孔隙增大，大于微球的平均粒径，微球较少，而添加了壳聚糖的壳聚糖-胶原药膜此现象不明显。通过研究制备成的胶原-壳聚糖药膜的形态学、力学及热力学性质、降解速率及药物释放的行为认为，选择胶原：壳聚糖比例为4∶1作为载体将用PLGA作为载体制成的VCR微球制备成胶原-壳聚糖缓释药膜，能实现药物的缓释作用并能降低药物的降解速率。对此药膜制剂进行的稳定性初步考察结果显示，该药膜适合于干燥避光保存。 以上结果表明：该制剂在体外可以达到平稳缓释的效果，并具有好的稳定性，应用前景广阔，有望开发成一种新型抗肿瘤制剂。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：中英文对照

第一章绪论

第二章硫酸长春新碱药稳定性的考察及处方前研究

第三章PLGA载硫酸长春新碱微球制备及性质研究

第四章硫酸长春新碱缓释药膜的制备及性质研究

第五章药膜稳定性初步研究

全文结论

致谢