1－氯羰基－4－哌啶子基哌啶或其盐酸盐的生产方法

摘要

通过安全性高、易于进行的操作生产高收率的1－氯羰基－4－哌啶子基哌啶或其盐酸盐的方法。这一方法的特征在于将4－哌啶子基哌啶与三烷基卤硅烷反应得到4－哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷,将这一化合物与二氧化碳反应得到4－哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷基氨基甲酸酯,再将这一化合物与亚硫酰氯反应得到1－氯羰基－4－哌啶子基哌啶盐酸盐,必要时,用强碱处理该化合物。

说明书

本发明涉及生产1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶或其盐酸盐的新方法，而这一化合物是酰胺基的重要中间体，可用于制药等领域。

1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶及其盐酸盐是酰胺基部分的重要中间体，广泛用于制药等领域。

S.Sawada报道了一个生产1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶或其盐酸盐的方法的实例(S.Sawada，Chem.Pharm.Bull.，39，1446(1991))，这一方法的特征在于将4-哌啶子基哌啶与二聚光气(TCF)反应，除去部分未反应的二聚光气，得到1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐，必要时，用弱碱如碳酸氢钠或碳酸钾的水溶液处理此盐酸盐。

然而，由于二聚光气毒性相当高，必须在特定的操作区域内用特殊的装置处理，而且对其运输有严格的限制，因此这一方法不适于大规模生产1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶及其盐酸盐。而且，此产品是以类似琼脂形式的盐酸盐沉淀出来，未反应的二聚光气要很长时间才能滤出，使得操作人员暴露在毒性很高的二聚光气中，风险极大。此外，这一方法的收率很低，因为沉淀出的盐酸盐是直接溶解到水溶液中，在水溶液的弱碱性的条件下进行水解，所以不是每一部分的盐酸盐都能转化成1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶。

因此，本发明的目标是提供一种高安全性、高收率且易于操作的生产1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶或其盐酸盐的方法。

鉴于以上情况，本发明人为达到上述目标进行了广泛的研究。结果发现，通过将4-哌啶子基哌啶进行三烷基甲硅烷基化，并把所得的化合物与二氧化碳气体反应，再与亚硫酰氯等反应，并任选用强碱处理，能够方便、安全、高收率地得到1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶或其盐酸盐，由此完成了本发明。

本发明可以用下面的反应方案表示：其中R¹、R²和R³相同或者不同，各表示直链或支链C_1-6烷基。

对本发明的更具体的描述是，本发明提供了一种生产式(4)所示的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐或者式(5)所示的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶的方法，该方法包括(步骤1)将式(1)所示的4-哌啶子基哌啶与三烷基卤硅烷反应得到式(2)所示的4-哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷(4-piperidinopiperidinyl trialkylsilyl)，(步骤3)将所得的化合物与二氧化碳气反体应生成式(3)所示的4-哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷基氨基甲酸酯衍生物，再将得到的衍生物与一种或多种选自亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯和磷酰氯的物质反应得到式(4)所示的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐，然后任选用强碱处理所得的盐酸盐。

下文是按照步骤顺序对本发明的方法进行的描述。(1)步骤1

与4-哌啶子基哌啶反应的三烷基卤硅烷具有这样的结构：硅原子与三个烷基和一个卤原子相键连。所述烷基的实例包括直链和支链C_1-6烷基。三个烷基彼此可以相同或者不同，具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基和环戊基。在本发明中特别优选C_1-4烷基。卤原子的实例包括氯、溴和碘，特别优选氯原子。

将三烷基卤硅烷和4-哌啶子基哌啶分别溶解在合适的溶剂如二氯甲烷、苯或乙腈中。将一种所得的溶液进行搅拌的同时，在室温或更低温度下将另一种溶液逐滴加入到其中，由此开始反应。继续搅拌30分钟至6小时，得到4-哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷(2)。反应优选在(例如)氮气氛下进行。此外，加入的三烷基卤硅烷的量(摩尔比)优选大于4-哌啶子基哌啶的量。(2)步骤2

将步骤1中得到的溶液进行搅拌的同时，向溶液中通入二氧化碳气体，由此生成4-哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷基氨基甲酸酯衍生物(3)。优选在室温及大气压下，在30分钟-6小时内通入溶液中的二氧化碳气的量(摩尔比)是4-哌啶子基哌啶的两倍。(3)步骤3

在室温或更低的温度下，向步骤2中得到的溶液里滴加一种或多种选自亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、磷酰氯和草酰氯的物质。滴加结束后，继续搅拌大约1-48小时。然后过滤所得的反应混合物除去残留的4-哌啶子基哌啶盐酸盐，由此在滤液中得到本发明的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐。反应优选在(例如)氮气氛下进行。优选加入的亚硫酰氯等与三烷基卤硅烷等量(摩尔比)。按照本领域已知的方法用水洗涤由此生成的盐酸盐，干燥，浓缩并重结晶，从而得到高纯度的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐(4)。(4)步骤4

将步骤3中得到的滤液加入到强碱的水溶液中。这里可使用的强碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化镁和氢氧化铵。对这些强碱的浓度没有特别的限制，但优选浓度为0.5-50wt.％重量，尤其优选1-30wt.％重量。通过这一处理，在有机层中得到1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶。按照本领域中已知的方法用水洗涤由此得到的产品，干燥，浓缩并重结晶，从而高收率地得到高纯度的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶(5)。在本发明中，上述步骤1-4可以在步骤1的反应器中进行。与常规方法相比，本发明方法的产率有显著的提高。

另一方面，若打算优先合成1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶(游离形式)，可以在步骤3中加入碱性物质如三乙胺，将其作为盐酸盐清除剂使用。

实施例

在下文中通过实施例对本发明进行了更详细地描述。但是以下的实施例无论如何不应看作是对本发明的限制。实施例1    1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶(1-5)的合成

将20ml(158mmol)的三甲基氯硅烷溶解在300ml的二氯甲烷中。在氮气氛及冰冷却下搅拌所得的溶液，同时在1小时内向其中滴加22g(131mmol)的4-哌啶子基哌啶(1-1)溶解在100ml的二氯甲烷中的溶液。把得到的混合物室温搅拌1小时，由此得到含有4-哌啶子基哌啶基三甲基甲硅烷(1-2)的溶液。搅拌所得的溶液，同时在2小时内向该溶液中通入5.9升(262mmol)的二氧化碳气体(1大气压)，由此得到含有4-哌啶子基哌啶基三甲基甲硅烷基氨基甲酸酯衍生物(1-3)的溶液。在氮气氛及冰冷却下，10分钟内向所得的溶液中滴加11.5ml(158mmol)的亚硫酰氯，然后室温搅拌18小时，由此得到含有1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶盐酸盐(1-4)的溶液。过滤所得的溶液，得到残余物8.8g(33％)的4-哌啶子基哌啶盐酸盐。在冰冷却下，把滤液加入到330ml的10％氢氧化钠水溶液中。然后用水洗涤通过分相得到的有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将异丙醚(50ml)加入到所得浓缩物中，从而将后者溶于前者，随后在0℃冷却2小时。然后过滤除去沉淀并减压浓缩所得残余物，用50ml的正己烷重结晶这样得到的浓缩物，由此得到15g的目标化合物(1-5)。这样得到的化合物的物理性质如下：

熔点：63.8℃

HCl滴定：96.46％

IR cm^-1：1725，1409

NMRδ：1.0-2.1(10H，m)，2.1-3.4(7H，m)，4.1-4.6(2H，m)。

本发明的方法使得通过高安全性、易于进行的操作高收率地生产高纯度的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶或其盐酸盐成为可能。