1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-溴苯基)哌啶的合成工艺研究

摘要

类风湿性关节炎是一种以关节滑膜炎和对称性、破坏性的关节病变为主要特征的慢性自身免疫性疾病。目前，JNJ-28312141是处在临床研究的巨噬细胞集落刺激因子受体激酶(c-Fms)抑制剂，可以较好地治疗类风湿性关节炎，但该药物的关键中间体1-叔丁氧羰基-4-（4-氨基-3-溴苯基）哌啶的传统合成方法存在以下缺点:需要均相贵金属催化剂，价格较高，且容易残留;需要有Pd/C催化氢化，单位产品所用催化剂价格较贵;合成过程需要用到两个原料也较难获得。总结以上几点，传统生产工艺生产成本较高，操作难度大，设备投资高，不易于大规模生产，因此寻找一条适合工业生产的新方法是非常必要的。
　　本文通过对1-叔丁氧羰基-4-（4-氨基-3-溴苯基）哌啶的逆合成分析，以对硝基苯甲醛为原料，采用常用的化工原料和溶剂合成1-叔丁氧羰基-4-（4-氨基-3-溴苯基）哌啶。主要研究内容如下:以对硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯为原料经缩合、水解和酸化得到3-(4-硝基苯基)戊二酸;再与尿素合成4-(4-硝基苯基)-哌啶-2，6-二酮;还原4-(4-硝基苯基)-哌啶-2，6-二酮得到4-(4-硝基苯基)-哌啶盐酸盐;通过滴加(BOC)2O将叔丁氧羰基(BOC)官能团引入到4-(4-硝基苯基)-哌啶盐酸盐中，得到BOC-氨基哌啶，再溴化得到BOC-溴氨基哌啶;最后进行中试研究，为实现工业化生产提供了一定的依据。本文提出的新方法具有反应条件温和、生产成本低的优点，且未使用贵金属催化剂，从而避免了贵金属残留。通过对工艺过程的优化，分离固体和干燥过程仅为四个，缩短生产周期，进一步降低了成本。

目录

声明

致谢

摘要

实验仪器和原辅料列表

1 引言

2 文献综述

2．1 类风湿性关节炎与抗类风湿性关节炎药物概述

2．1．1 类风湿性关节炎概述

2．1．2 类风湿性关节炎的发病机制及危害

2．1．3 类风湿性关节炎的药物治疗

2．2 抗类风湿性关节炎药物研究进展

2．3 JNJ-28312141关键中间体简介及合成综述

2．3．1 JNJ-28312141关键中间体简介

2．3．2 1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-溴苯基)哌啶的合成综述

2．4 合成方法的设计

2．4．1 1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-溴苯基)哌啶的逆合成分析

2．4．2 1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基苯基)哌啶的逆合成分析

2．4．3 4-(4-硝基苯基)哌啶的逆合成分析

2．4．4 3-(4-硝基苯基)戊二酸酰亚胺的逆合成分析

2．4．5 合成方法的设计

3 3-(4-硝基苯基)戊二酸的制备

3．1 引言

3．2 实验部分

3．3 产品分析

3．4 结果与讨论

3．4．1 乙酰乙酸乙酯用量的影响

3．4．2 氢氧化钾的用量的影响

3．4．3 氢氧化钾的浓度的影响

3．4．4 反应温度的选择

3．5 小结

4 4-(4-硝基苯基)-哌啶-2，6-二酮的合成

4．1 引言

4．2 实验部分

4．3 产品分析

4．4 结果与讨论

4．4．1 氮源和溶剂的选择

4．4．2 尿素用量的影响

4．4．3 溶剂用量的选择

4．5 小结

5 4-(4-硝基苯基)-哌啶盐酸盐的合成

5．1 引言

5．2 实验部分

5．3 产品分析

5．4 结果与讨论

5．5 小结

6 1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-溴苯基)哌啶的合成

6．1 引言

6．2 实验部分

6．3 中间体及产品分析

6．4 结果与讨论

6．4．1 BOC保护过程

6．4．2 水合肼还原过程

6．4．3 溴化过程

6．5 小结

7 1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-溴苯基)-哌啶的中试

7．1 引言

7．2 中试部分

7．2．1 3-(4-硝基苯基)戊二酸的中试

7．2．2 4-(4-硝基苯基)-哌啶-2，6-二酮的中试

7．2．3 4-(4-硝基苯基)-哌啶盐酸盐的中试

7．2．4 1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-溴苯基)-哌啶的中试

8 结论与展望

8．1 结论

8．2 展望

参考文献

个人简历