用作抗肿瘤剂的芳磺酰基咪唑啉酮衍生物

摘要

本发明涉及式(Ⅰ)所示的新的芳磺酰基咪唑啉酮衍生物，与已知的磺酰脲抗肿瘤剂相比，该化合物具有更高的抗肿瘤活性和较少的副作用；本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的可药用盐以及立体异构体，其中

说明书

技术领域

本发明涉及具有很强的抗肿瘤活性的新型芳磺酰基咪唑啉酮衍生物。更具体地讲，本发明涉及下式(I)所表示的新型芳磺酰基咪唑啉酮衍生物及其可药用盐或立体异构体，与已知的磺酰脲抗肿瘤剂相比，该化合物具有更高的抗肿瘤活性和较少的副作用，(I)其中：表示单键或双键，

R₁表示氢或甲基，

R₂表示氯乙酰基；C₁-C₅烷基氨基乙酰基；烯丙氨基乙酰基；C₁-C₄烷氧羰基；烟酰基；呋喃酰基；噻吩酰基；苯甲酰基，所述苯甲酰基可以被如下基团取代：卤素、硝基、氰基、可被非极性氨基酸残基取代的氨基、羟基、可以彼此独立地被卤素、乙氧基或氯乙酰氨基取代的甲基或甲氧基；或(其中，X表示氧或硫原子，R₃表示C₁-C₄烷基、烯丙基、氯乙酰基或环己基，或可以被甲氧基、氟、甲基、氨基或甲硫基取代的苯基)。

本发明还涉及式(I)化合物的制备方法、可用于制备所需式(I)化合物的新中间体以及含有式(I)化合物作为活性成分的抗肿瘤组合物。背景技术

多种具有不同活性的磺酰脲类化合物是本领域已知的。其中有些化合物具有降血糖活性、有些具有除草活性，还有一些具有抗真菌活性。

最近，在许多文献中还报道了某些二芳基磺酰脲类化合物具有抗肿瘤活性(参见，美国专利4845128(1989)；欧洲专利公开号0222475(1987年5月20日公开)；欧洲专利公开号0291269(1988年11月17日公开)；欧洲专利公开号0467613(1992年1月22日公开)；Grindey等，美国癌症研究联合会(American Association of CancerResearch)，27：277(1986)；Houghton等，癌症化疗和药理学(CancerChemotherapy and Pharmacology)，25：84-88(1989))。

下式(II)所示的磺氯苯脲[N-(2，3-二氢茚-5-磺酰基)-N-(4-氯苯基)脲；LY186641]是已知的抗肿瘤二芳基磺酰脲类化合物的典型例子，目前已开始进行I期临床实验(参见，癌症研究(Cancer Res.)，49，5217-5220，1989)：(II)

具体地讲，已报道了该化合物对于难以治愈的实体瘤具有很强的抗肿瘤活性(参见药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1990，33，2393)。尽管该化合物的作用机制目前仍不清楚，但其对实体瘤和人肿瘤异种移植物具有非常广谱的活性，并且还具有某些其它临床活性。此外，磺氯苯脲不会产生严重的副作用，例如使用其它抗肿瘤剂时会经常遇到的骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发、粘膜炎和肝脏毒性，而仅表现出很弱的副作用例如由苯胺类代谢物所引起的贫血或高铁血红蛋白血症。本发明的公开

上述结果促使本发明人开始研究对实体瘤的抗肿瘤活性优于磺氯苯脲并且不会产生可引起上述副反应的苯胺类代谢物的新型芳基磺酰脲衍生物。结果发现，以上所定义的式(I)的芳磺酰基咪唑啉酮衍生物可以满足上述目的，由此完成了本发明。

因此，本发明的目的是提供下式(I)所表示的新型芳磺酰基咪唑啉酮衍生物或其可药用盐或立体异构体：(I)其中：表示单键或双键，

R₁表示氢或甲基，

R₂表示氯乙酰基；C₁-C₅烷基氨基乙酰基；烯丙氨基乙酰基；C₁-C₄烷氧羰基；烟酰基；呋喃酰基；噻吩酰基；苯甲酰基，所述苯甲酰基可以被如下基团取代：卤素、硝基、氰基、可被非极性氨基酸残基取代的氨基、羟基、可以彼此独立地被卤素、乙氧基或氯乙酰氨基取代的甲基或甲氧基；或(其中，X表示氧或硫原子，R₃表示C₁-C₄烷基、烯丙基、氯乙酰基或环己基，或可以被甲氧基、氟、甲基、氨基或甲硫基取代的苯基)。

在式(I)化合物取代基的定义中，单独使用或以组合术语如“烷基氨基乙酰基”的形式使用的术语“烷基”是指直链或支链、饱和的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基或其异构体等；单独使用或以组合术语如“烷氧羰基”的形式使用的术语“烷氧基”是指直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基或其异构体等；术语“卤素”是指氟或氯。此外，术语“非极性氨基酸残基”是指带有非极性侧链的氨基酸残基，例如氨基乙酰基、2-氨基丙酰基、2-氨基-3-甲基丁酰基、2-氨基-4-甲基戊酰基、2-氨基-4-甲硫基丁酰基、吡咯烷-2-基羰基、2-氨基-3-苯基丙酰基等。

本发明的另一个目的是提供式(I)所示的新型芳磺酰基咪唑啉酮衍生物或其可药用盐或立体异构体的制备方法，其中

a)将下式(III)所示的化合物(III)与下式(IV)所示的化合物反应R₂-Y    (IV)

生成下式(I)所示的化合物 (I)

在以上各式中，R₁和R₂分别如上所定义，Y表示活泼的离去基；或者

b)将下式(III)所示的化合物或其盐：(III)

与下式(V)所示的化合物反应R₃NC＝X    (V)

生成下式(Ia)所示的化合物(Ia)

在以上各式中，R₁、R₃和X分别如上所定义；或者

c)将下式(Ib)所示的在二氢吲哚基团的1-位带有对硝基苯甲酰基的化合物   (Ib)

还原生成下式(Ic)所示的化合物：   (Ic)

将制得的式(Ic)所示的化合物或其盐与下式(VI)所示的其中的氨基部分被叔丁氧羰基保护了的氨基酸缩合：

R₄-tBOC    (VI)，

然后脱保护生成下式(Id)所示的化合物：(Id)

在以上各式中，tBOC表示叔丁氧羰基，R₄表示非极性氨基酸残基。

在上述方法(a)和(b)中用作原料的式(III)化合物本身也是新的化合物。因此，本发明的又一个目的是提供式(III)化合物及其制备方法。

本发明的另一个目的是提供含有治疗有效量的以上所定义的式(I)化合物作为活性成分并且含有可药用载体的抗肿瘤组合物。本发明的最佳实施方式

本发明的式(I)化合物中，优选的化合物包括如下化合物，其中：

a)是单键或双键，R₁是氢或甲基，R₂是氯乙酰基、C₁-C₅烷基氨基乙酰基、烯丙氨基乙酰基、C₁-C₄烷氧羰基、烟酰基、呋喃酰基、噻吩酰基或苯甲酰基，所述苯甲酰基可以被如下基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、可以彼此独立地被卤素、乙氧基或氯乙酰氨基取代的甲基或甲氧基、

b)是单键或双键，R₁是氢，R₂是(其中，X是氧或硫原子，R₃是C₁-C₄烷基、烯丙基、氯乙酰基或环己基，或可以被甲氧基、氟、甲基、氨基或甲硫基取代的苯基)；和

c)是单键，R₁是氢，R₂是(其中，R₄是氢或非极性氨基酸残基)，并且带有苯基的咪唑啉酮环的C-4具有(S)-立体异构体构型。

式(I)所示化合物的典型例子包括：

4-苯基-1-(N-乙氧羰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-乙基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-乙基氨基甲酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-丙基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-丙基氨基甲酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-异丙基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-异丙基氨基甲酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-叔丁基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-硝基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-氨基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-2-咪唑啉酮·HCl；

4-苯基-1-[N-(4-硝基苯甲酰基)-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基]-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-氨基苯甲酰基)-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基]-2-咪唑啉酮·HCl；

4-苯基-1-(N-苯甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-乙氧基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-烟酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-呋喃酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-噻吩酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-氯苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-氯乙酰氨基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-氯乙酰氨基苯甲酰基)-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基]-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-氯乙酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-甲氨基乙酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮·HCl；

4-苯基-1-(N-异丙氨基乙酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮·HCl；

4-苯基-1-(N-异丙氨基乙酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮·HCl；

4-苯基-1-(N-异丁氨基乙酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮·HCl；

4-苯基-1-(N-异丁氨基乙酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮·HCl；

4-苯基-1-(N-叔丁氨基乙酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮·HCl；

4-苯基-1-(N-烯丙氨基乙酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮·HCl；

4-苯基-1-(N-乙基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-丙基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-异丙基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-烯丙基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-环己基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-苯基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-氨基苯基)氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-甲硫基苯基)氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-甲硫基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-乙硫基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-丙硫基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-丁硫基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-苯硫基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-甲基苯基)氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-(N-苯甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-甲基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(2-羟基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-甲氧基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-乙氧基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-氯苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-氟苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-硝基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-氰基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-氨基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮·HCl；

4-苯基-1-[N-(3-氯苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(3，5-二氯苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(3-氟苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(2，4-二氟苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(3-三氟甲基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(3-三氟甲氧基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

4-苯基-1-[N-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮；

(S)-(+)-4-苯基-1-[N-(4-氨基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮·HCl；

(S)-(+)-4-苯基-1-[N-{4-(2-氨基丙酰基)氨基苯甲酰基}二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮·HCl；

(S)-(+)-4-苯基-1-[N-{4-(2-氨基乙酰基)氨基苯甲酰基}二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮·HCl；

(S)-(-)-4-苯基-1-[N-{4-(2-氨基-3-苯基-丙酰基)氨基苯甲酰基}二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮·HCl。

在以上列举的化合物中，最优选的化合物是4-苯基-1-(N-异丙基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮和(S)-(+)-4-苯基-1-[N-(4-氨基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮。

本发明的化合物可以在其结构中含有不对称碳原子，即带有苯基的咪唑啉酮环的4位碳原子。所述手性中心可以是(R)或(S)构型，或(R)和(S)的混合物。因此，本发明还包括所有这些立体异构体及其混合物。本发明更优选的立体异构体构型是(S)。

本发明的式(I)化合物可以形成可药用盐。本申请中，术语“可药用盐”是指“无毒的酸加成盐”，所述盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等形成的盐，与有机酸如乙酸、草酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸等形成的盐，以及与含咪唑啉化合物的技术领域中公知和常用的其它酸所形成的盐。这些酸加成盐可在式(I)化合物最后的分离和纯化过程中就地制备，也可以另外通过将游离形式的化合物与相应的酸根据常规方法反应制得。

根据本发明，式(I)化合物可以通过如下反应路线(a)至(c)所描述的任一方法制得，以下将对反应路线(a)至(c)进行进一步说明。反应路线(a)

在上述反应路线(a)所示的将式(III)化合物与式(IV)化合物反应的反应中，可以使用任何不会对反应产生不利影响的反应惰性的有机溶剂。适于该反应的溶剂包括苯、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、甲醇和乙醇。其中，优选使用二氯甲烷或四氢呋喃。该反应还可以在碱的存在下进行。可以使用的碱是吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺或二乙胺，优选吡啶。反应的温度和时间并没有具体限制，可以根据所用的原料来确定。通常，反应可在室温下进行1-8小时。反应路线(b)

将式(III)化合物与式(V)化合物反应来制备其中二氢吲哚环上的氮被氨基甲酰基或硫代氨基甲酰基取代的式(Ia)化合物的反应可以在溶剂中进行。可以使用的溶剂是苯、甲苯或二甲基甲酰胺，优选使用甲苯。与上述的反应(a)相同，反应的温度和时间并没有具体限制，但反应通常在50-80℃下进行5-18小时。

反应路线(c)

在反应(c)的第一步中，将式(Ib)化合物的硝基还原成氨基制得式(Ic)的化合物，所述式(Ib)化合物在咪唑啉酮环上带有不对称中心，因此具有(S)-立体特异性。还原反应可在常规的还原条件下进行，例如在铁和甲醇、阮内镍和氢气或硼氢化钠和钯的存在下进行。

在反应(c)的第二步中，将式(Ic)化合物与式(VI)所示的经取代的氨基酸反应得到缩合产物，然后将得到的缩合产物脱保护生成所需的具有(S)-立体特异性的式(Id)化合物。所用的式(VI)化合物是人体中常见的L-形式的氨基酸。采用除去保护基的常规反应条件来进行脱保护反应。例如，脱保护反应可在三氟乙酸(TFA)和对甲酚的存在下进行。第二步反应可以参照药物化学杂志1996，39，3114-3122中所记载的方法容易地进行。

当需要具有(S)-立体异构体构型的式(I)化合物时，可使用(S)-立体异构的原料。

根据方法(a)至(c)制得了所需产物后，如需要，可通过本领域技术人员已知的任何方法，例如过滤、色谱法或结晶来回收和纯化所需产物。

反应路线(a)和(b)中所用的式(III)的原料本身也是新的。因此，本发明提供了可在制备式(I)化合物中用作中间体的化合物(III)。

式(III)化合物可根据方法(d)至(f)的任意一种方法制得，其中

d)将下式(VIIa)所示的化合物                   (VIIa)

与下式(VIII)所示的化合物反应         (VIII)

生成下式(IXa)所示的化合物：(IXa)

然后脱除式(IXa)化合物中作为氨基保护基的三氟乙酰基制得下式(IIIa)所示的化合物：(IIIa)

以上各式中，R₁如上所定义；或者

e)将下式(VIIb)所示的化合物                             (VIIb)

与下式(VIII)所示的化合物反应                  (VIII)

生成下式(IXb)所示的化合物：        (IXb)

然后脱除式(IXb)化合物中的三氟乙酰基并将所得到的产物进行酸水解制得下式(IIIb)所示的化合物：(IIIb)

以上各式中，R₁如上所定义；或者

f)将下式(X)所示的(S)-苯基氨基乙醇：                      (X)

与氯甲酸苯酯(ClCOOPh)反应生成下式(XI)所示的化合物：                 (XI)

将其与甲磺酰氯(CH₃SO₂Cl)反应生成下式(XII)所示的化合物：          (XII)然后将得到的式(XII)化合物与下式(XIII)所示的化合物反应：           (XIII)

并脱保护得到下式(IIIc)所示的化合物：(IIIc)

以上各式中，R₁如上所定义。

上述用于制备化合物(III)的方法(d)至(f)可以被分别描述为如下的反应路线(d)至(f)，下面将对其进行详细说明。反应路线(d)

在反应(d)的第一步中，将式(VIIa)和(VIII)的化合物偶联生成化合物(IXa)。原料化合物(VIIa)和(VIII)可以通过本领域已知的常规方法合成(参见药物研究(Drug Res.)，42，592-594，1992；Chimie Therapeutique，6，659-668，1973)。该反应可以在对质子惰性的有机溶剂中及碱的存在下进行。适用于该反应的溶剂包括二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲亚砜、苯、四氢呋喃等。首选二甲基甲酰胺。可以使用的碱是碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等，优选使用氢化钠。通常，两种反应试剂的用量是等摩尔量的，但其中的一种反应试剂的用量也可以比另一种过量。反应在0℃至反应混合物的沸点温度下进行，优选在20-30℃下进行。该反应轻微放热，通常在5-6小时内完成。

在脱保护步骤中，通过将式(IXa)化合物悬浮在水和甲醇的溶剂混合物中然后将该悬浮液与碳酸钾反应脱除三氟乙酰基得到式(IIIa)化合物。脱保护反应也可以根据本领域已知的常规方法进行(参见有机化学杂志，53，3108，1988；美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，95，612，1973)。反应路线(e)

在第一步中，将原料化合物(VIIb)和(VIII)偶联得到化合物(IXb)，所述原料化合物可通过本领域已知的常规方法制得(参见，美国化学会志，107，2931-2943，1992；Chimie Therapeutique，6，659-668，1973)。该反应可在与水混溶的惰性溶剂如四氢呋喃或丙酮中、在碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂或碳酸氢钠的存在下进行，优选碳酸氢钠。通常，两种反应试剂的用量是等摩尔量的或化合物(VIII)的摩尔量稍高于化合物(VIIb)的用量，但也可以使用其它的摩尔比。该反应在0℃-80℃下进行，优选在20℃-30℃下进行。在优选的温度下，反应通常在约4小时内完成。 

脱保护反应可按照与方法(d)相同的方式进行。然后根据本领域已知的常规方法进行酸水解。反应路线(f)

在第一步反应中，将可购买到的(S)-2-苯基氨基乙醇和选自碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾的碱一起溶于蒸馏水中，然后向该反应混合物中缓慢滴加溶于少量四氢呋喃中的氯甲酸苯酯。反应在室温下进行1小时后，用乙酸乙酯萃取产物得到式(XI)的(S)-2-N-苯氧羰基氨基-2-苯基乙醇。

将得到的化合物(XI)溶于氯仿、四氢呋喃或二氯甲烷，冷却至0℃，然后与甲磺酰氯在碱如吡啶或三乙胺的存在下反应得到式(XII)的(S)-2-N-苯氧羰基氨基-2-苯乙基甲磺酸酯。

最后，将得到的化合物(XII)与已知的式(XIII)的N-三氟乙酰基-5-氨基磺酰基-二氢吲哚反应制备式(IIIc)化合物。在该反应中用作反应试剂的式(XIII)化合物可以根据本领域已知的方法制得(参见，ChimieTherapeutique，6，659-668，1973)。式(XII)化合物与式(XIII)化合物的反应所用的适宜溶剂可以是质子惰性溶剂例如苯、氯仿、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲乙酮等，优选二甲基甲酰胺。在某些情况下，可能需要加入适宜的碱如碳酸钾、甲醇钠、碳酸钠、叔丁醇钾、氢化钠等，特别优选氢化钠。在该反应中，可采用与反应(d)的第一步反应相同的反应试剂摩尔比、反应温度和时间。

考虑到本发明式(I)化合物的强的抗肿瘤活性，可将其配制成用于给药的药物组合物。所述药物组合物也是新的，从而构成了本发明的另一个方面。因此，本发明还涉及抗肿瘤药物组合物，该组合物含有可药用载体以及作为活性成分的治疗有效量的上述式(I)化合物。

本发明的药物组合物可以通过口服、直肠、胃肠外(即静脉内、  肌肉内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内或局部给药以治疗易感肿瘤(susceptible neoplasm)。固体剂型的口服制剂可以包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂或颗粒剂。在用于口服给药的所述固体剂型中，式(I)的活性化合物与至少一种赋形剂如填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、溶解阻滞剂、吸收促进剂、润湿剂、吸附剂或润滑剂。液体剂型的口服制剂包括可药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂如水、其它溶剂、增溶剂、悬浮剂或乳化剂。用于胃肠外给药的可注射制剂可以是在水、水-聚乙二醇或水-丙二醇中的溶液形式，并可对其渗透压、pH、流动性等进行调节以适于活生物体的生理条件。可注射制剂可以包括无菌的含水或不含水溶液、分散液、混悬液、乳液和即可使用的可注射制剂。适宜的含水或不含水载体、稀释剂、溶剂或溶媒包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、它们的适宜混合物、植物油(例如玉米油或橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。在分散液的情况下，可通过例如使用包衣剂如卵磷脂，通过保持特定的粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。特别优选将上述药物制剂配制成剂量单位形式以便于给药和使剂量均匀。制剂的剂量单位形式是指适于作为单一剂量的物理上不连续的单位，每一单位含有计算出的可产生所需治疗效果的预定量的活性成分。所述剂量单位形式可以是被包装的形式，例如装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊或粉末，或填充在管或瓶中的软膏、凝胶或霜剂。

当将本发明式(I)的活性化合物作为药物施用于患有易感肿瘤的患者时，优选的给药量为约10-5000mg，优选约10-1000mg。但是，给药剂量可根据所治疗的患者、待治疗肿瘤的严重程度、所选化合物、给药途径、治疗的持续时间等而改变。适用于特定病症的优选剂量可由本领域技术人员根据常规的方式确定。通常，治疗从低于活性成分最佳剂量的量开始，然后给药剂量逐渐增加，直至达到最佳的治疗效果。为了方便起见，可将总的每日剂量分成数份并分成数次给药，例如每日给药1-6次。

在以下实施例中将对本发明进行更详细的描述。但是，应当理解，以下制备例和实施例是用来说明本发明的，并不以任何方式限定本发明的范围。制备例1

4-苯基-1，3-二氢-2-咪唑啉酮的合成

将2-溴苯乙酮(18g，90mmol)溶于900ml氯仿。向其中加入六亚甲基四胺(13.87g，99mmol)并将反应混合物于60℃搅拌4小时。搅拌后，将反应混合物冷却至室温，过滤，将收集的沉淀悬浮在180ml乙醇中。向得到的悬浮液中滴加90ml浓盐酸，然后将反应混合物于室温搅拌18小时。然后，将反应混合物过滤除去白色沉淀，减压浓缩滤液得到黄色固体。将固体用甲醇和乙酸乙酯的混合物(1∶50，v/v)重结晶得到13g黄色固体状的2-氨基苯乙酮。

收率：84％¹H NMR(DMSO-d₆)：4.45(s，2H)，7.5-7.8(m，4H)，8.64(brs，2H)，8.68(s，1H)

在装有温度计的三颈瓶中，将2-氨基苯乙酮(5.6g，32.65mmol)溶于200ml水并加热至70℃。将氰酸钾(2.9g，35.92mmol)分成数份于70℃下加入，并同时连续滴加浓盐酸将反应液的pH范围保持在1-3。加完氰酸钾后，将反应混合物于70℃搅拌4小时，然后室温放置过夜。过滤收集所形成的棕色沉淀并将之干燥，得到3.7g标题化合物。

收率：72％¹H NMR(DMSO-d₆)：6.90(s，1H)，7.2-7.6(m，5H)，10.02(s，1H)，10.49(s，1H)制备例2

N-三氟乙酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰氯的合成

将2-甲基二氢吲哚(10ml，76.8mmol)溶于100ml二氯甲烷，然后冷却至0℃。向该溶液中加入吡啶(18.7ml，0.22mmol)和三氟乙酸酐(24ml，0.17mmol)。将反应混合物于室温搅拌6小时，用300ml二氯甲烷稀释，然后用150ml 5％的盐酸洗涤两次。将二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，然后浓缩得到15g N-三氟乙酰基-2-甲基二氢吲哚。

收率：85％

在装有温度计的三颈瓶中，将氯磺酸(25ml，0.37mmol)冷却至0℃。  向其中分数次加入N-三氟乙酰基-2-甲基二氢吲哚(17g，74.23mmol)。将形成的混合物于60℃搅拌1小时后，将反应混合物缓慢倒入200ml冰水中。过滤收集所形成的沉淀并将之干燥，得到9.2g标题化合物。

收率：80％¹H NMR(DMSO-d₆)：1.20(d，J＝6.9Hz，3H)，2.75-2.79(m，1H)，3.39-3.45(m，1H)，4.81-4.84(m，1H)，7.48-7.58(m，2H)，7.95(d，J＝8.3Hz，1H)

按照与此相同的方法，但用二氢吲哚代替2-甲基二氢吲哚作为原料，还可以制得N-三氟乙酰基-二氢吲哚-5-磺酰氯。制备例3

4-苯基-1-(二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮的合成

将制备例1制得的4-苯基-2，3-二氢-1H-2-咪唑啉酮(4g，24.84mmol)悬浮于30ml二甲基甲酰胺并冷却至0℃。向其中加入氢化钠(60％油悬浮液，1.09g，27.3mmol)，然后将形成的混合物于0℃搅拌数分钟直至形成透明的溶液。0℃下，向反应混合物中分批加入制备例2中制得的N-三氟乙酰基-二氢吲哚-5-磺酰氯(8.56g，27.32mmol)。将反应混合物于室温搅拌4小时，再次冷却至0℃，然后向混合物中缓慢加入水至形成沉淀。收集形成的沉淀，水洗，干燥，得到7.6g 4-苯基-1-(N-三氟乙酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮。

将得到的4-苯基-1-(N-三氟乙酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮(6g，13.3mmol)悬浮于30ml水和甲醇(1∶1，v/v)的混合物。向悬浮液中加入碳酸钾(3.7g，26.6mmol)，然后将反应混合物于室温搅拌4小时。搅拌后，将反应混合物浓缩至原体积的一半。将得到的粗产物用200ml二氯甲烷萃取两次，用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩成油状，然后用乙酸乙酯重结晶，得到4.08g白色固体状标题化合物。

收率：87％¹H NMR(DMSO-d₆)：3.01(t，J＝8.76Hz，2H)，3.56(t，J＝8.8Hz，2H)，6.47(d，J＝6.12Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.25-7.63(m，8H)，11.09(s，1H)

按照与此相同的方法，但用N-三氟乙酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰氯代替N-三氟乙酰基-二氢吲哚-5-磺酰氯作为原料，还可以制得4-苯基-1-(2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮。制备例4

2-甲氧基-4-苯基-4，5-二氢-2-咪唑的合成

将N-溴琥珀酰亚胺(10.68g，0.06mol)和氨基氰(4.2g，0.1mol)溶于150ml二氯甲烷并将该混合物搅拌5分钟。用滴液漏斗于1小时内向该混合物中加入苯乙烯(5.2g，0.05mol)的20ml二氯甲烷溶液。将形成的反应混合物于室温搅拌12小时，用等体积新制备的5％硫代硫酸钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲苯＝1/20，v/v)得到8.98g 2-溴-1-苯乙基氨基化氰。

收率：64％

将得到的2-溴-1-苯乙基氨基化氰(4.5g，0.02mol)溶于16ml7％(w/w)的氯化氢甲醇溶液并将形成的混合物于35-40℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，然后向其中加入碳酸钠(5.3g，0.05mol)并将反应混合物于室温搅拌过夜。然后，加入水(200ml)，将产物用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，浓缩并用乙酸乙酯重结晶进行纯化，得到2.6g白色固体状标题化合物。

收率：74％¹H NMR(CDCl₃)：3.45(dd，1H，J＝7.9，10.8Hz)，3.90(s，3H)，4.01(dd，1H，J＝9.2，10.8Hz)，4.93(dd，1H，J＝7.9，9.2Hz)，7.71(s，5H)制备例5

4-苯基-1-(二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

将制备例4中制得的2-甲氧基-4-苯基-4，5-二氢-2-咪唑(0.95g，5mmol)溶于20ml丙酮，然后向其中依次加入碳酸氢钠(0.63g，7.5mmol)的20ml水溶液、制备例2中制得的N-三氟乙酰基-二氢吲哚-5-磺酰氯(1.3g，5mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时，然后将粗产物用20ml二氯甲烷萃取4次，用无水硫酸镁干燥，浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/己烷＝1/2，v/v)得到1.01g(收率：94％)2-甲氧基-4-苯基-1-(N-三氟乙酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑。将得到的化合物用10ml 5％(w/w)的氯化氢甲醇溶液于室温处理3小时。收集所形成的沉淀，用甲醇洗涤，然后将之干燥，得到0.8g(收率75％)4-苯基-1-(N-三氟乙酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮。按照与制备例3相同的方法脱除该化合物上的三氟乙酰基，得到白色固体状标题化合物。

收率：72％¹H NMR(DMSO-d₆)：2.98(t，J＝8Hz，2H)，3.33-3.40(m，1H)，3.57(t，J＝8Hz，2H)，4.17(t，J＝8.8Hz，1H)，4.74(t，J＝6.36Hz，1H)，6.49(d，J＝8.32Hz，1H)，6.79(s，1H)，7.22-7.47(m，12H)，8.08(s，1H)制备例6

(S)-2-N-苯氧羰基氨基-2-苯乙基甲磺酸酯的合成

将(S)-(+)-2-苯基氨基乙醇(1g，7.3mmol)和碳酸氢钠(0.92g，10.95mmol)溶于20ml水。向其中缓慢加入氯甲酸苯酯(0.92ml，7.66mmol)的2ml THF溶液，将反应混合物于室温搅拌1小时。用100ml乙酸乙酯萃取所生成的产物，用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，然后浓缩得到1.72g(收率：91％)白色固体状(S)-2-N-苯氧羰基氨基-2-苯乙醇。

将(S)-2-N-苯氧羰基氨基-2-苯乙醇(2g，7.75mmol)溶于30ml二氯甲烷，然后冷却至0℃。于0℃下向其中依次加入三乙胺(3.24ml，33.25mmol)和甲磺酰氯(1.2ml，15.5mmol)。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后于室温下继续搅拌1小时。将反应混合物用50ml二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物用甲醇和乙酸乙酯(1/30，v/v)的混合物重结晶，得到2.5g白色固体状标题化合物。

收率：96％¹H NMR(DMSO-d₆)：3.20(s，3H)，4.31-4.40(m，2H)，4.96-5.14(m，1H)，6.97-7.46(m，10H)，8.63(d，J＝8.76Hz)制备例7

N-三氟乙酰基二氢吲哚-5-磺酰胺的合成

将制备例2制得的N-三氟乙酰基-二氢吲哚-5-磺酰氯(4g，13.35mmol)溶于100ml二氯甲烷，向反应混合物中通入2小时氨气。收集所形成的沉淀并将之干燥，得到3.51g标题化合物。

收率：96％¹H NMR(DMSO-d₆)：3.32(t，J＝16Hz，2H)，4.33(t，J＝16Hz，2H)，7.35(s，2H)，7.73-7.76(m，2H)，8.1 3-8.15(m，1H)制备例8

(S)-(+)-4-苯基-1-(二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

将氢化钠(60％的油悬浮液，475mg，11.88mmol)悬浮于15ml二甲基甲酰胺并冷却至0℃。向该悬浮液中分数次加入制备例7中制得的N-三氟乙酰基-二氢吲哚-5-磺酰胺(0.832g，2.97mmol)，然后将该混合物于0℃搅拌10分钟。然后向其中加入制备例6中制得的(S)-2-N-苯氧羰基氨基-2-苯乙基甲磺酸酯(1.0g，2.97mmol)。将反应混合物于0℃搅拌3小时，然后继续在室温下搅拌1小时。通过TLC证实反应完成后，将反应混合物倒入30ml冰中。收集所形成的沉淀并将之干燥，得到0.72g标题化合物。

收率：68％¹H NMR(DMSO-d₆)：2.98(t，J＝8Hz，2H)，3.33-3.40(m，1H)，3.57(t，J＝8Hz，2H)，4.17(t，J＝8.8Hz，1H)，4.74(t，＝6.36Hz，1H)，6.49(d，J＝8.32Hz，1H)，6.79(s，1H)，7.22-7.47(m，12H)，8.08(s，1H)实施例1

4-苯基-1-(N-乙氧羰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮的合成

将制备例3制得的4-苯基-1-(二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮(150mg，0.44mmol)溶于10ml二氯甲烷，然后向其中依次加入吡啶(39μl，0.484mmol)和氯甲酸乙酯(46μl，0.484mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时后，用二氯甲烷稀释并用盐水洗涤两次。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩成油状，然后通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇＝15/1，v/v)，得到173mg白色固体状标题化合物。

收率：96％

M.P.：214-216℃

¹H NMR(DMSO-d₆)：1.17(t，J＝4.87Hz，3H)，3.13-3.18(m，2H)，3.98-4.03(m，2H)，4.16-4.23(m，2H)，7.19-7.84(m，8H)，11.20(s，1H)实施例2

4-苯基-1-(N-乙基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮的合成

将制备例3制得的4-苯基-1-(二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮(100mg，0.29mmol)溶于10ml甲苯，然后向其中加入异氰酸乙酯(35μl，0.435mmol)。将反应混合物于80℃搅拌8小时。减压蒸除溶剂。将残余物溶于30ml二氯甲烷，用盐水洗涤两次，以无水硫酸镁干燥，浓缩成油状，然后通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇＝15/1，v/v)，得到113mg标题化合物。

收率：95％

M.P.：234.1-234.8℃¹H NMR(DMSO-d₆)：1.17(t，J＝4.87Hz，3H)，3.13-3.18(m，2H)，3.98-4.03(m，2H)，4.16-4.23(m，2H)，7.19-7.84(m，8H)，11.20(s，1H)实施例3

4-苯基-1-(N-乙基氨基甲酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例2基本相似的方法制得标题化合物。

收率：92％

M.P.：239.8-241.4℃¹H NMR(DMSO-d₆)：1.17(t，J＝4.87Hz，3H)，3.13-3.18(m，2H)，3.98-4.03(m，2H)，4.16-4.23(m，2H)，7.19-7.84(m，8H)，11.20(s，1H)实施例4

4-苯基-1-(N-丙基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例2基本相似的方法制得标题化合物。

收率：95％

M.P.：165-167℃¹H NMR(DMSO-d₆)：0.84(t，J＝7.56Hz，3H)，1.41-1.48(m，2H)，3.03-3.33(m，4H)，3.92-4.02(m，2H)，6.95(s，1H)，7.26-7.98(m，9H)，11.1 8(s，1H)实施例5

4-苯基-1-(N-丙基氨基甲酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例2基本相似的方法制得标题化合物。

收率：95％

M.P.：137.8-138.2℃¹H NMR(DMSO-d₆)：0.84(t，J＝7.32Hz，3H)，1.15(d，J＝5.88Hz，3H)，1.45-1.51(m，2H)，2.71-2.75(m，1H)，3.0-3.38(m，2H)，4.58-4.61(m，1H)，7.05(s，1H)，7.26-7.98(m，9H)，11.2(s，1H)实施例6

4-苯基-1-(N-异丙基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例2基本相似的方法制得标题化合物。

收率：93％

M.P.：214-216.5℃¹H NMR(DMSO-d₆)：1.10-1.17(m，6H)，3.14-3.18(m，2H)，3.83-4.04(m，3H)，6.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.98(m，9H)，11.18(s，1H)实施例7

4-苯基-1-(N-异丙基氨基甲酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例2基本相同的方法制得标题化合物。

收率：93％

M.P.：154.3-156.5℃¹H NMR(DMSO-d₆)：1.10-1.19(m，9H)，3.16-3.20(m，2H)，3.83-4.04(m，3H)，6.57(d，J＝7.55Hz，1H)，7.27-7.98(m，9H)，11.20(s，1H)实施例8

4-苯基-1-(N-叔丁基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例2基本相同的方法制得标题化合物。  

收率：76％

M.P.：221.7-223℃¹H NMR(DMSO-d₆)：1.39(s，9H)，2.62-2.80(m，2H)，3.89-4.01(m，2H)，6.12(s，1H)，7.24-7.99(m，9H)，11.25(s，1H)实施例9

4-苯基-1-[N-(4-硝基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-2-咪唑啉酮的合成

将制备例3制得的4-苯基-1-(二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮(300mg，0.88mmol)悬浮于10ml二氯甲烷。然后向其中依次加入吡啶(85μl，1.05mmol)和4-硝基苯甲酰氯(163mg，0.88mmol)。将反应混合物在氮气氛下于室温搅拌5小时并用TLC监测反应。反应完成后，将混合物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩，最后通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇＝15/1，v/v)，得到400mg黄色固体状标题化合物。

收率：92％

M.P.：244.8-246.3℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.16-3.20(m，2H)，4.00-4.04(m，2H).7.28-8.37(m，13H)，11.22(s，1H)实施例10

4-苯基-1-[N-(4-氨基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-2-咪唑啉酮·HCl的合成

将实施例9制得的4-苯基-1-[N-(4-硝基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-2-咪唑啉酮(100mg，0.2mmol)和1.5ml 50％阮内镍悬浮于20ml甲醇中。将反应混合物在氢气氛围(5巴)下于室温搅拌4小时。然后将反应混合物用硅藻土过滤并将滤液浓缩。将得到的残余物用溶剂甲醇和二氯甲烷(1∶40，v/v)的混合物结晶，得到游离碱形式的标题化合物，将其与20％(w/w)的氯化氢甲醇溶液反应，得到92mg白色固体状标题化合物盐酸盐。

收率：92％

M.P.：199-201℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.12-3.15(m，2H)，4.00-4.17(m，2H)，5.79-6.0(brs，2H)，6.57(d，J＝8.32Hz，2H)，7.27-7.86(m，11H)，11.21(s，1H).实施例11

4-苯基-1-[N-(4-硝基苯甲酰基)-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基]-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例9基本相同的方法制得标题化合物。

收率：88％

M P：168.5-171.8℃¹H NMR(DMSO-d₆)：1.04-1.16(m，3H)，2.77-2.81(m，1H)，3.49-3.53(m，1H)，4.55-4.65(m，1H)，7.28-8.58(m，13H)，11.25(s，1H)实施例12

4-苯基-1-[N-(4-氨基苯甲酰基)-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基]-2-咪唑啉酮·HCl的合成

按照与实施例10基本相同的方法制得标题化合物。

收率：68％

M.P.：189-190℃¹H NMR(DMSO-d₆)：1.06-1.21(d，J＝4.99Hz，3H)，2.74-2.78(m，1H)，3.41-3.47(m，1H)，4.73-4.77(m，1H)，5.74-5.79(brs，1H)，6.56(d，J＝8.53Hz，2H)，7.27-7.84(m，11H)，11.22(s，1H)实施例13

4-苯基-1-(N-苯甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例9基本相同的方法制得标题化合物。

收率：96％

M.P.：167.4-170℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.13-3.18(m，2H)，4.03-4.07(m，2H)，7.27-8.31(m，14H)，11.24(s，1H)实施例14

4-苯基-1-[N-(4-乙氧基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例9基本相同的方法制得标题化合物。

收率：89％

M.P.：249-252.8℃¹H NMR(DMSO-d₆)：1.33(t，J＝6.84Hz，3H)，3.13-3.17(m，2H)，4.05-4.13(m，4H)，6.99-7.86(m，13H)，11.23(s，1H)实施例15

4-苯基-1-(N-烟酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例9基本相同的方法制得标题化合物。

收率：82％

M.P.：244-245.2℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.15-3.19(m，2H)，4.06-4.10(m，2H)，7.28-9.06(m，13H)，11.24(s，1H)实施例16

4-苯基-1-(N-呋喃酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例9基本相同的方法制得标题化合物。

收率：85％

M.P.：255.5-257℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.26-3.28(m，2H)，4.47-4.51(m，2H)，6.73(s，1H)，7.29-8.24(m，11H)，11.23(s，1H)实施例17

4-苯基-1-(N-噻吩酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例9基本相同的方法制得标题化合物。

收率：97％

M.P.：258.2-259.5℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.25-3.29(m，2H)，4.47-4.51(m，2H)，7.21-8.20(m，12H)，11.24(s，1H)实施例18

4-苯基-1-[N-(4-氯苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例9基本相同的方法制得标题化合物。

收率：87％

M.P.：220.3-221.3℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.43-3.18(m，2H)，4.00-4.07(m，2H)，7.27-7.87(m，13H)，11.24(s，1H)实施例19

4-苯基-1-[N-(4-氯乙酰氨基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-2-咪唑啉酮的合成

将实施例10制得的4-苯基-1-[N-(4-氨基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-2-咪唑啉酮(150mg，0.3mmol)溶于10ml二氯甲烷。向其中依次加入吡啶(73μl，0.9mmol)和氯乙酰氯(36μl，0.45mmol)，然后将反应混合物在氮气氛下于室温搅拌2小时。搅拌后，将反应混合物用30ml二氯甲烷稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)，得到130mg白色固体状标题化合物。

收率：84％

M.P.：188-189℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.14-3.18(m，2H)，4.08-4.12(m，2H)，4.29(s，2H)，7.27-7.86(m，13H)，10.58(s，1H)，11.24(s，1H)实施例20

4-苯基-1-[N-(4-氯乙酰氨基苯甲酰基)-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基]-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施列19基本相同的方法制得标题化合物。

收率：72％

M.P.：245.5-246.4℃¹H NMR(DMSO-d₆)：1.03(d，J＝6.36Hz，3H)，2.76-2.80(m，1H)，3.45-3.51(m，1H)，4.28(s，2H)，4.69-4.71(m，1H)，7.27-7.89(m，13H)，10.56(s，1H)，11.24(s，1H)实施例21

4-苯基-1-(N-氯乙酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮的合成

将制备例3制得的4-苯基-1-(2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮(300mg，0.85mmol)溶于10ml二氯甲烷。向其中依次加入吡啶(75μl，0.93mmol)和氯乙酰氯(74μl，0.93mmol)，然后将反应混合物在氮气氛下于室温搅拌2小时。搅拌后，将反应混合物用50ml二氯甲烷稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)，得到342mg白色固体状标题化合物。

收率：94％

M.P.：157-159℃¹H NMR(DMSO-d₆)：1.22(d，J＝6.36Hz，3H)，2.78-2.83(m，1H)，3.42-3.44(m，1H)，4.58-4.62(m，1H)，4.72-4.79(m，1H)，7.27-8.56(m，9H)，11.25(s，1H)实施例22

4-苯基-1-(N-甲氨基乙酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮·HCl的合成

将实施例21制得的4-苯基-1-(N-氯乙酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮(120mg，0.278mmol)溶于10ml丙酮，然后向其中加入碘化钠(63mg，0.42mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时后蒸除溶剂。将残余物溶于10ml四氢呋喃。向其中加入40％的甲胺(239μl，2.78mmol)，将反应混合物于室温搅拌6小时。减压蒸除溶剂，将残余物溶于50ml二氯甲烷，用水洗涤，以无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇＝15/1，v/v)，得到游离碱形式的标题化合物，然后将其与20％(w/w)的氯化氢甲醇溶液反应，得到88mg白色固体状的标题化合物盐酸盐。

收率：65％

M.P.：197-199℃¹H NMR(DMSO-d₆)：1.23-1.26(m，6H)，2.84-2.89(m，1H)，4.07-4.09(m，1H)，4.33-4.35(m，2H)，4.67-4.71(m，1H)，7.36-8.17(m，9H)，8.88(brs，1H)，11.26(s，1H)实施例23

4-苯基-1-(N-异丙氨基乙酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮·HCl的合成

按照与实施例22基本相同的方法制得标题化合物。

收率：76％

M.P.：202-203.6℃¹H NMR(DMSO-d₆)：1.16-1.28(m，9H)，2.84-2.89(m，1H)，4.08-4.11(m，2H)，4.37-4.39(m，2H)，4.79-4.81(m，1H)，7.28-8.17(m，9H)，8.91(brs，1H)，11.27(s，1H)实施例24

4-苯基-1-(N-异丙氨基乙酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮·HCl的合成

按照与实施例22基本相同的方法制得标题化合物。

收率：81％

M.P.：205-206℃¹H NMR(DMSO-d₆)：1.25-1.26(m，6H)，4.17-4.21(m，4H)，7.29-8.23(m，9H)，9.00(brs，1H)，11.26(s，1H)实施例25

4-苯基-1-(N-异丁氨基乙酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮·HCl的合成

按照与实施例22基本相同的方法制得标题化合物。

收率：84％

M.P.197-199℃¹H NMR(DMSO-d₆)：0.89-0.95(m，6H)，1.24(d，J＝5.89Hz，3H)，1.97-2.05(m，2H)，2.84-2.88(m，3H)，4.15-4.17(m，1H)，4.34-4.40(m，1H)，4.72-4.80(m，1H)，7.28-8.18(m，9H)，9.00(brs，2H)，11.27(s，1H)实施例26

4-苯基-1-(N-异丁氨基乙酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮·HCl的合成

按照与实施例22基本相同的方法制得标题化合物。

收率：77％

M.P.：225℃¹H NMR(DMSO-d₆)：0.94-0.96(m.6H)，2.02-2.03(m，1H) 2.77-2.79(m，2H)，3.32-3.34(m，2H)，4.00-4.17(m，4H)，7.29-8.23(m，9H)，9.10(brs.1H)，11.26(s，1H)实施例27

4-苯基-1-(N-叔丁氨基乙酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮·HCl的合成

按照与实施例22基本相同的方法制得标题化合物。

收率：65％

M.P.：227.2-230℃¹H NMR(DMSO-d₆)：1.31(s，9H)，3.26-3.31(m，2H)，4.11-4.13(m，2H)，4.25-4.29(m，2H)，7.28-8.22(m，9H)，8.94(brs，1H)，11.27(s，1H)实施例28

4-苯基-1-(N-烯丙氨基乙酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮·HCl的合成

按照与实施例22基本相同的方法制得标题化合物。

收率：85％

M.P.：220-222℃¹H NMR(DMSO-d₆)：1.23(d，J＝6.36Hz，3H)，2.82-2.86(m，1H)，4.08-4.12(m，1H)，4.31-4.35(m，1H)，4.71-4.74(m，1H)，5.39-5.49(m，2H)，5.88-5.97(m，1H)，7.27-8.19(m，9H)，9.44(brs，2H)，11.29(s，1H)实施例29

4-苯基-1-(N-乙基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

将制备例5制得的4-苯基-1-(二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮(0.25g，0.73mmol)溶于10ml甲苯，然后向其中加入异氰酸乙酯(0.1ml，1.09mmol)。将反应混合物于50-60℃下搅拌18小时。蒸除溶剂后，将残余物溶于50ml二氯甲烷，用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将得到的粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇＝15/1，v/v)，得到0.22g标题化合物。

收率：90％

M.P.：127℃¹H NMR(DMSO-d₆)：1.07(t，3H，J＝6.9Hz)，6.92(s，1H，J＝7.16Hz)，3.19-3.31(m，4H)，3.43-3.52(m，1H)，3.94(t，2H，J＝8.7Hz)，4.22(t，H，J＝8.99Hz)，4.76(t，1H，J＝7.79Hz)，6.92(s，1H)，7.19-7.35(m，5H)，7.63-7,66(m，2H)，7.93-7.97(m，1H)，8.15(s，1H)实施例30

4-苯基-1-(N-丙基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例29基本相同的方法制得标题化合物。

收率：92％

M.P.：197-198.6℃¹H NMR(DMSO-d₆)：0.86(t，1H，J＝4.62Hz)，1.48(q，2H，J＝4.4Hz)，3.05-3.19(m，4H)，3.43-3.45(m，1H)，3.96(t，2H，J＝5.57Hz)，4.22(t，1H，J＝5.55Hz)，4.74-4.78(m，1H)，6.93(t，1H，J＝3.47Hz)，7.20-7.37(m，5H)，7.63-7.65(m，2H)，7.94-7.96(m，1H)，8.16(s，1H)实施例31

4-苯基-1-(N-异丙基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例29基本相同的方法制得标题化合物。

收率：89％

M.P.：120-122℃¹H NMR(DMSO-d₆)：0.99-1.28(m，6H)，3.13-3.18(m，2H)，3.34-3.45(m，1H)，3.84-3.99(m，3H)，4.20-4.24(m，1H)，4.74-4.78(m，1H)，6.58(d，1H，J＝4.72)，7.21-7.37(m，5H)，7.63-7.66(m，2H)，7.95(d，1H，J＝5.2Hz)，8.16(s，1H)实施例32

4-苯基-1-(N-烯丙基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例29基本相同的方法制得标题化合物。

收率：69％

M.P.：217.3-218.7℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.16(t，2H，J＝8.62Hz)，3.4-3.5(m，1H)，3.69-3.82(m，2H)，3.69(t，2H，J＝8.88Hz)，4.26(t，1H，J＝9.1Hz)，4.76(t，1H，J＝7.5Hz)，5.03-5.21(m，2H)，5.79-6.0(m，1H)，7.1-7.42(m，5H)，7.68-7.73(m，2H)，7.88-8.02(m，1H)，8.16(s，1H)实施例33

4-苯基-1-(N-环己基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例29基本相同的方法制得标题化合物。

收率：82％

M.P.：272.9-274.8℃¹ HNMR(DMSO-d₆)：1.1 5-1.95(m，10H)，3.18(t，2H，J＝8.8Hz)，3.46(dd，1H，J＝6.6，7.7Hz)，7.20-8.05(m，13H)实施例34

4-苯基-1-(N-苯基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例29基本相同的方法制得标题化合物。

收率：76％

M.P.：246.7-248.5℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.15-3.60(m，3H)，4.10-4.40(m，3H)，4.80-4.90(m，2H)，7.00-8.30(m，13H)实施例35

4-苯基-1-[N-(4-氨基苯基)氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例29基本相同的方法制得标题化合物。

收率：63％

M.P.：158-160℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.15-3.44(m，2H)，3.45-3.48(m，1H)，4.12-4.26(m，3H)，4.75-4.79(m，1H)，4.87(brs，2H)，6.54(d，2H，J＝9.15Hz)，7.10-7.37(m，7H)，7.66-7.70(m，2H)，7.95(d，1H，J＝5.85Hz)，8.15(s，1H)，8.37(s，1H)实施例36

4-苯基-1-[N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例29基本相同的方法制得标题化合物。

收率：68％

M.P.：267.7-269.6℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.20-3.68(m，3H)，3.75(s，3H)，4.77(dd，1H，J＝6.5，7.1Hz)，6.85(d，2H，J＝8.9Hz)，7.30-7.75(m，7H)，7.73-7.75(m，2H).8.08(s，1H)实施例37

4-苯基-1-[N-(4-甲硫基苯基)氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例29基本相同的方法制得标题化合物。

收率：88％

M P：260.1-261.3℃¹H NMR(DMSO-d₆)：2.45(s，3H)，3.17-3.62(m，3H)，4.20-4.26(m，3H)，4.75(dd，1H，J＝6.2，7.9Hz)，7.16-8.11(m，12H)实施例38

4-苯基-1-(N-甲硫基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例29基本相同的方法制得标题化合物。

收率：75％

M.P.：217.4-219.2℃¹H NMR(DMSO-d₆)：2.98(d，3H，J＝3.92Hz)，3.15(t，2H，J＝8.25Hz)，3.44-3.48(m，1H)，4.14-4.29(m，2H)，4.78(t，1H，J＝6.53Hz)，7.21-7.39(m，5H)，7.68-7.71(m，1H)，8.19(s，1H)，8.34-8.36(brs，1H)，8.77(d，1H，J＝8.63Hz)实施例39

4-苯基-1-(N-乙硫基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例29基本相同的方法制得标题化合物。

收率：86％

M.P.：223.1-224.5℃¹H NMR(DMSO-d₆)：1.67(t，3H，J＝7.09Hz)，3.08-3.22(m，2H)，3.42-3.67(m，3H)，4.05-4.27(m，3H)，4.72-4.86(m，1H)，7.13-7.43(m，5H)，7.62-7.8(m，2H)，8.20(s，1H)，8.38(t，1H，J＝4.8Hz)，8.64(d，1H，J＝8.29Hz)实施例40

4-苯基-1-(N-丙硫基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例29基本相同的方法制得标题化合物。

收率：86％

M.P.：222.3-223.5℃¹H NMR(DMSO-d₆)：0.87(t，3H，J＝4.12Hz)，1.62(q，2H，J＝4.57Hz)，3.15(t，2H，J＝5.2Hz)，3.45-3.54(m，3H)，4.78(t，1H，J＝4.42Hz)，7.21-7.36(m，5H)，7.68-7.71(m，2H)，8.18(s，1H)，8.37(t，1H，J＝4.11Hz)，8.63(d，1H，J＝5.47Hz)实施例41

4-苯基-1-(N-丁硫基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例29基本相同的方法制得标题化合物。

收率：93％

M.P.：186.3-187.7℃¹H NMR(DMSO-d₆)：0.91(t，3H，J＝7.27Hz)，1.28-1.37(m，2H)，1.56-1.62(m，2H)，3.13(t，2H，J＝8.35Hz)，3.39-3.61(m.3H).4.13-4.29(m，3H)，4.75(t.1H，J＝7.48)，7.22(d，2H，J＝6.17Hz)，7.29-7.42(m.3H)，7.63-7.79(m，2H)，8.19(s，1H)，8.3-8.42(brs，1H)，8.62(d，2H，J＝6.17Hz)实施例42

4-苯基-1-(N-苯硫基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例29基本相同的方法制得标题化合物。

收率：80％

M.P.：182-182.7℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.13-3.27(m，2H)，3.41-3.51(m，1H)，4.12-4.3(m，3H)，4.78(t，1H，J＝7.66Hz)，7.12-8.35(m，13H)，10.15(s，1H)实施例43

4-苯基-1-[N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例29基本相同的方法制得标题化合物。

收率：89％

M.P.：181-183℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.18(t，2H，J＝8.32Hz)，3.43-3.61(m，1H)，3.75(s，3H)，4.21-4.40(m，3H)，4.81(t，1H，J＝7.45Hz)，6.95(d，2H，J＝8.93Hz)，7.23-7.42(m，5H)，7.64-7.82(m，2H)，8.17(s，1H)，8.42(d，2H，J＝8.67Hz)，9.96(s，1H)实施例44

4-苯基-1-[N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例29基本相同的方法制得标题化合物。

收率：69％

M.P.：201.9-203.8℃¹H NMR(DMSO-d6)：3.20-3.58(m，3H)，3.88(s，3H).4.25-4.35(m，3H)，4.74(dd，1H，J＝6.6，7.7Hz)，7.05-8.20(m，13H)实施例45

4-苯基-1-[N-(4-甲基苯基)氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例29基本相同的方法制得标题化合物。

收率：82％

M.P.：222.7-224.2℃¹H NMR(DMSO-d₆)：4.25-4.30(m，3H)，4.78-4.80(m，1H)，7.00-8.20(m，12H)实施例46

4-苯基-1-[N-(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例29基本相同的方法制得标题化合物。

收率：72％

M.P.：190.5-192.5℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.15-3.22(m，2H)，3.46-3.52(m，1H)，4.23-4.38(m，3H)，4.79(t，1H，J＝7.32Hz)，7.16-7.44(m，7H)，7.69-7.86(m，2H)，8.1 9(s，1H)，8.32-8.48(m，2H)，10.07(s，1H)实施例47  

4-苯基-1-(N-苯甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

将制备例5制得的4-苯基-1-(二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮(0.20g，0.58mmol)溶于12ml二氯甲烷。0℃及氮气氛下，向其中依次滴加吡啶(0.1ml，0.58mmol)和苯甲酰氯(0.1g，0.58mmol)。将反应混合物于0℃搅拌2小时，然后继续在室温下搅拌3小时。将反应混合物用20ml二氯甲烷稀释，用10ml水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/己烷＝2/1，v/v)，得到标题化合物。

收率：92％

M.P.：127℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.16(t，2H，J＝8.18Hz)，3.53-3.46(dd，1H，J＝9.3，9.28Hz)，4.08(t，2H，J＝8.38Hz)，4.27(t，1H，J＝8.99Hz)，4.79(t，1H，J＝7，35Hz)，7.25-7.22(m，2H)，7.38-7.31(m，3H)，7.53-7.50(m，3H)，7.63-7，60(m，2H)，7.79(s，2H)，8.21(s，1H)实施例48

4-苯基-1-[N-(4-甲基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例47基本相同的方法制得标题化合物。

收率：68％

M.P.：125℃¹H NMR(DMSO-d₆)：2.50-2.47(m，3H)，3.15(t，2H，J＝8.28Hz)，3.53-3.47(dd，1H，J＝9.48，9.26Hz)，4.07(t，2H，J＝8.45Hz)，4.27(t，1H，J＝9.00Hz)，4.79(t，1H，J＝7.43Hz)，7.42-7.22(m，10H)，7.79-7.75(m，2H)实施例49

4-苯基-1-[N-(2-羟基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例47基本相同的方法制得标题化合物。

收率：76％

M.P.：221℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.16-3.12(m，2H)，3.50-3.48(m，1H)，3.96(bs，2H)，4.28-4.24(t，1H，J＝7.99Hz)，4.80-4.76(t，1H，J＝7.45Hz)，6.95-6.88(m，2H)，7.76-7.21(m，8H)，8.21(s，1H)，8.30(s，1H)实施例50

4-苯基-1-[N-(4-甲氧基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例47基本相同的方法制得标题化合物。

收率：69％

M.P.：220-222℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.15(t，2H，J＝8.29Hz)，3.53-3.36(dd，1H，J＝9.28，9.31Hz)，4.14(t，2H，J＝9.38Hz)，4.27(t，1H，J＝8.97Hz)，4.80(t，1H，J＝7.54Hz)，7.05-7.02(d，2H，J＝8.77Hz)，7.40-7.22(m，5H)，7.63-7.69(d，2H，J＝8.74Hz)，7.83-7.73(m，5H)实施例51

4-苯基-1-[N-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例47基本相同的方法制得标题化合物。

收率：60％

M.P.：178-179℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.15(t.2H，J＝8.26Hz)，3.52-3.46(m，1H)，3.78(s，3H)，3.82(s，3H)，4.14(t，2H，J＝8.41Hz)，4.27(t.1H，J＝9.0Hz)，4.79(t，1H，J＝7.4Hz)，7.05(d，1H，J＝8.92Hz)，7.25-7.22(m，4H)，7.37-7.31(m，3H)，7.82-7，74(m，3H)实施例52

4-苯基-1-[N-(4-乙氧基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例47基本相同的方法制得标题化合物。

收率：62％

M.P.：216.5-217.5℃¹H NMR(DMSO-d₆)：1.34(t，3H，J＝6.94Hz)，3.15(t，2H，J＝8.3Hz)，3.5(m，1H)，4.17-4.06(m，4H)，4.27(t，1H，J＝8.96Hz)，4.79(t，1H，J＝7.36Hz)，7.37-7.00(m，7H)，7.84-7.58(m，5H)实施例53

4-苯基-1-[N-(4-氯苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例47基本相同的方法制得标题化合物。

收率：78％

M.P.：235.3℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.15(t，2H，J＝8.47Hz)，3.50(dd，1H，J＝9.31，9.28Hz)，4.08(t，2H，J＝8.38Hz)，4.27(t，1H，J＝9.0Hz)，4.79(t，1H，J＝7.38Hz)，7.25-7.22(m，2H)，7.37-7.31(m，3H)，7.68-7.56(m，4H)，7.80-7.77(m，2H)，7.91-8.05(bs，1H)实施例54

4-苯基-1-[N-(4-氟苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例47基本相同的方法制得标题化合物。

收率：67％

M.P.：134℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.15(t，2H，J＝8.33Hz)，3.53-3.46(dd，1H，J＝9.3，9.28Hz)，4.08(t，2H，J＝8.38Hz)，4.27(t，1 H，J＝8.99Hz)，4.79(t，1 H，J＝7.35Hz)，7.40-7.22(m，8H)，7.79-7.68(m，5H)实施例55

4-苯基-1-[N-(4-硝基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例47基本相同的方法制得标题化合物。

收率：86％

M.P.：145℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.18(t，2H，J＝8.35Hz)，3.54-3.47(dd，1H，J＝9.28，9.3Hz)，4.05-4.01(m，2H)，4.28(t，1H，J＝9.04Hz)，4.80(t，1H，J＝7.37Hz)，7.25-7.22(m，2H)，7.38-7.31(m，3H)，7.92-7.82(m，5H)，8.30-8.33(d，2H，J＝8.73Hz)实施例56

4-苯基-1-[N-(4-氰基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例47基本相同的方法制得标题化合物。

收率：85％

M.P.：241-243℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.16(t，2H，J＝8.34Hz)，3.53-3.41(m，1H)，4.03(t，2H，J＝8.15Hz)，4.27(t，1H，J＝8.92Hz)，4.79(t，1H，J＝7.05Hz)，7.38-7.22(m，5H)，7.82-7.80(m，4H)，8.02-7.98(d，2H，J＝7.99Hz)，8.21(s，1H)实施例57

4-苯基-1-[N-(4-氨基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮·HCl的合成

将实施例55制得的4-苯基-1-[N-(4-硝基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮(100mg，0.2mmol)和1.5ml 50％阮内镍悬浮于20ml含甲醇和二氯甲烷(3/1，v/v)的溶剂混合物中。将反应混合物在氢气氛围(5巴)下于室温搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土过滤并将滤液减压浓缩。将得到的残余物用甲醇和二氯甲烷(1∶40，v/v)的溶剂混合物结晶，得到游离碱形式的标题化合物，将其与5ml 5.7％(w/w)的氯化氢甲醇溶液反应，得到90mg白色固体状标题化合物盐酸盐。

收率：88％

M.P.：216-217℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.15(t，J＝8.3Hz，2H)，3.49(dd，J＝9.3，9.3Hz，1H)，4.15(t，J＝8.3Hz，2H)，4.27(dd，J＝9.0，9.0Hz，1H)，4.79(dd，J＝7.8，6.6Hz，1H)，6.95-6.97(m，2H)，7.20-7.40(m，5H)，7.52-7.54(m，2H)，7.73-7.83(m，3H)，8.2(s，1H)实施例58

4-苯基-1-[N-(3-氯苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例47基本相同的方法制得标题化合物。

收率：72％

M.P.：132-136℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.16(t，2H，J＝8.38Hz)，3.53-3.47(dd，1H，J＝9.39，9.34Hz)，4.06(t，2H，J＝8.58Hz)，4.27(t.2H.J＝9.00Hz)，4.79(t，1H，J＝7.35Hz)，7.22-7.41(m，5H)，7.80-7.53(m，6H).8.01(bs，1H)，8.21(s，1H)实施例59

4-苯基-1-[N-(3，5-二氯苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例47基本相同的方法制得标题化合物。

收率：79％

M.P.：235.8-236℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.19(t，2H，J＝8.32Hz)，3.53-3.49(m，1H)，4.06(t，2H，J＝8.36Hz)，4.28(t，1H，J＝9.00Hz)，4.81(t，1H，J＝8.34Hz)，7.25-7.22(m，2H)，7.38-7.31(m，4H)，7.71-7.70(m，2H)，7.81-7.80(m，3H)实施例60

4-苯基-1-[N-(3-氟苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例47基本相同的方法制得标题化合物。

收率：81％

M.P.：202.5℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.16(t，2H，J＝8.36H-z)，3.53-3.47(dd，1H，J＝9.39，9.33Hz)，4.07(t，2H，J＝8.37Hz)，4.28(t，1H，J＝8.97Hz)，4.79(t，1H，J＝7.32Hz)，7.58-7.22(m，9H)，7.81(m，1H)，8.2-7.8(bs，1H)，8.21(s，1H)实施例61

4-苯基-1-[N-(2，4-二氟苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例47基本相同的方法制得标题化合物。

收率：71％

M.P.：128℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.18(t，2H，J＝8.61Hz)，3.53-3.47(dd，1H，J＝9.28，9.29Hz)，3.97-3.87(bs，2H)，4.28(t，2H，J＝9.04Hz)，4.80(t，1H，J＝7.42Hz)，7.50-7.22(m，8H)，7.81-7.65(m，3H)，8.22(s，1H)实施例62

4-苯基-1-[N-(3-三氟甲基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例47基本相同的方法制得标题化合物。

收率：83％

M.P.：119.2-119.4℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.16(t，2H，J＝8.24Hz)，3.5-3.47(m，1H)，4.07(t，2H，J＝8.34Hz)，4.28(t，1H，J＝8.99Hz)，4.79(t，1H，J＝7.30Hz)，7.38-7.22(m，6H)，7.82-7.73(m，3H)，7.99-7.90(m，3H)实施例63

4-苯基-1-[N-(3-三氟甲氧基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例47基本相同的方法制得标题化合物。

收率：65％

M.P.：129-131℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.16(t，2H，J＝8.31Hz)，3.50(m，1H)，4.07(t，2H，J＝8.36Hz)，4.27(t，1H，J＝8.98Hz)，4.29(t，1H，J＝7.45Hz)，7.40-7.21(m，5H)，8.2-7.7(m，7H)实施例64

4-苯基-1-[N-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮的合成

按照与实施例47基本相同的方法制得标题化合物。

收率：71％

M.P.：180-181.5℃¹H NMR(DMSO-d₆)：3.15(t，2H，J＝8.34Hz)，3.50(m，1H)，4.07(t，2H，J＝8.39Hz)，4.27(t，1H，J＝8.99Hz)，4.79(t，1H，J＝7.39Hz)，7.5-7.2(m，7H)，7.8-7.7(m，5H)实施例65

(S)-(+)-4-苯基-1-[N-(4-氨基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮·HCl的合成

将制备例8制得的(S)-(+)-4-苯基-1-(二氢吲哚-5-磺酰基)-4，5-二氢-2-咪唑啉酮(0.72g，2.09mmol)溶于20ml二氯甲烷。然后，在0℃及氮气氛下，向其中依次滴加吡啶(186μl，2.23mmol)和4-硝基苯甲酰氯(413mg，2.23mmol)。将反应混合物于5℃搅拌2小时，然后继续在室温下搅拌3小时。然后，将反应混合物用20ml二氯甲烷稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/己烷＝2/1，v/v)，得到0.97g(收率93％)(S)-(+)-4-苯基-1-[N-(4-硝基苯甲酰基)-二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮。

将(S)-(+)-4-苯基-1-[N-(4-硝基苯甲酰基)-二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮(100mg，0.2mmol)溶于甲醇和二氯甲烷(3/1，v/v)的溶剂混合物中。然后，向其中加入50％阮内镍并将全部反应混合物在氢气氛围(5巴)下于室温搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土过滤并将滤液减压浓缩。将得到的残余物用甲醇和乙醚(1/40，v/v)的溶剂混合物重结晶，得到游离碱形式的标题化合物，然后将其用23％(w/w)的氯化氢甲醇溶液处理，得到82mg白色固体状标题化合物的盐酸盐。

收率：87％

M.P.：216.0℃[α]_D＝+20.4(C＝0.98，MeOH)¹H NMR(DMSO-d₆)：3.15(t，J＝8.3Hz，2H)，3.49(dd，J＝9.3，9.3Hz，1H)，4.15(t，J＝8.3Hz，2H)，4.27(dd，J＝9.0，9.0Hz，1H)，4.79(dd，J＝7.8，6.6Hz，1H)，6.95-6.97(m，2H)，7.20-7.40(m，5H)，7.52-7.54(m，2H)，7.73-7.83(m，3H)，8.2(s，1H)实施例66

(S)-(+)-4-苯基-1-[N-{4-(2-氨基丙酰基)氨基苯甲酰基}二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮·HCl的合成

向1，3-二环己基碳二亚胺(483mg，2.15mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(291mg，2.15mmol)的10ml四氢呋喃溶液中依次加入N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸(352mg，1.86mmol)和4-二甲氨基吡啶(50mg，0.41mmol)。将反应混合物于室温搅拌5分钟。然后，向其中加入实施例65中制备的(S)-(+)-4-苯基-1-[N-(4-氨基苯甲酰基)二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮(200mg，0.41mmol)并将全部反应混合物于室温搅拌24小时。搅拌后，将反应混合物过滤。用乙酸乙酯稀释滤液，用盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将得到的粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/己烷＝2/1，v/v)，得到260mg(收率96％)(S)-(+)-4-苯基-1-[N-{4-(2-叔丁氧羰基氨基丙酰基)氨基苯甲酰基}二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮。

将(S)-(+)-4-苯基-1-[N-{4-(2-叔丁氧羰基氨基丙酰基)氨基苯甲酰基}二氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮(140mg，0.22mmol)和对甲酚(57μl，0.55mmol)溶于溶剂三氟乙酸和水(5ml∶0.5ml)的混合物中。将反应混合物于室温搅拌3小时，然后向其中加入10ml乙醚。收集所形成的沉淀，并将沉淀溶于20ml水中，用三乙胺中和，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥，浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)，得到游离碱形式的标题化合物，将其用5.7％(w/w)的氯化氢甲醇溶液处理，得到110mg白色固体状标题化合物盐酸盐。

收率：82％

M.P.：247.4℃[α]_D＝+34.5°(C＝0.02，MeOH)¹H NMR(DMSO-d₆)：1.47(d，J＝6.84Hz，3H)，3.13-3.17(m，2H)，3.47-3.51(m，1H)，4.10-4.24(m，2H)，4.24-4.29(m，1H)，4.77-4.81(m，1H)，7.22-8.46(m，13H)，11.25(s，1H)实施例67

(S)-(+)-4-苯基-1-[N-{4-(2-氨基乙酰基)氨基苯甲酰基}二氢吲哚-5-磺酰基]-4.5-二氢-2-咪唑啉酮·HCl的合成

按照与实施例66基本相同的方法，只是用N-(叔丁氧羰基)-L-甘氨酸代替N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸来制得标题化合物。

收率：71％

M.P.：263.3℃[α]_D＝+35.6°(C＝1.26，MeOH)¹HNMR(DMSO-d₆)：3.13-3.17(m，2H)，3.47-3.49(m，1H)，3.83(s，2H).4.10-4.14(m，2H)，4.24-4.29(m，1H)，4.77-4.81(m，1H)，7.22-8.31(m，13H)，11.03(s.1H)实施例68

(S)-(-)-4-苯基-1-[N-{4-(2-氨基-3-苯基-丙酰基)氨基苯甲酰基}-氢吲哚-5-磺酰基]-4，5-二氢-2-咪唑啉酮·HCl的合成

按照与实施例66基本相同的方法，只是用N-(叔丁氧羰基)-L-苯基甘氨酸代替N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸来制得标题化合物。

收率：66％

M.P.：202.5℃[α]_D＝-9.1°(C＝2.76，MeOH)¹H NMR(DMSO-d₆)：3.09-3.24(m，4H)，3.47-3.51(m，1H)，4.09-4.14(m，2H)，4.25-4.29(m，2H)，4.77-4.81(m，1H)，7.22-8.47(m，18H)，11.07(s，1H)

以下将在体内和体外评估本发明式(I)化合物的抗肿瘤活性。在如下的实验1-4中描述了评估的方法和结果。实验1

对人肿瘤细胞系的体外抗肿瘤活性

通过MTT分析方法测定了本发明化合物对如下人肿瘤细胞系的体外抗肿瘤活性：

A549(ATCC CCL 185)：人肺癌

K562(ATCC CCL 243)：人慢性骨髓性白血病

SK-OV-3(ATCC HTB 77)：人卵巢腺癌

KB(ATCC CCL 17)：人表皮样癌    

Colo205(ATCC CCL 222)：人结肠腺癌

在该试验中，使用已知的抗肿瘤化合物阿霉素和磺氯苯脲作为对比物质。

将各肿瘤细胞在含有10％胎牛血清、100IU/ml青霉素和100μg/ml链霉素的RPMI 1640培养基中培养，然后在含有0.05％胰蛋白酶和0.53mM EDTA·4Na的胰蛋白酶-EDTA溶液中周期性传代培养，每周1或2次。将得到的人肿瘤细胞系(10000细胞/100μl)置于96孔微量培养板上，然后于37℃下在5％CO₂恒温箱中培养24小时。将试验化合物溶于DMSO，用0.22μm PVDF滤纸灭菌，然后进行一系列的5倍稀释，从40μg/ml至0.00256μg/ml。将制得的100μl样品溶液和单独的RPMI 1640培养液(对照组)分别加入到含有人肿瘤细胞的96孔微量培养板中。试验化合物的最终浓度为从20μg/ml至0.00128μg/ml，DMSO的浓度低于0.5％。将细胞于37℃下在5％CO₂恒温箱中培养48小时。将MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-e，5-二苯基四唑鎓溴化物)以2mg/ml的浓度溶于生理盐水，然后将得到的溶液用0.22μm PTFE滤纸过滤。将制得的MTT溶液加入到96孔微量培养板的各孔中并于37℃下在5％CO₂恒温箱中继续保温4小时。然后，将微量培养板的内含物以1000rpm离心10分钟，轻轻抖动除去上清液。将通过粒线体琥珀酸酯脱氢酶从MTT形成的甲溶于100μl DMSO。通过微量ELISA读数器在540nm测定各孔的吸收值，用试验组的吸收值除以对照组的吸收值计算出细胞毒性。将计算出的细胞毒性(％)绘图，然后通过线性回归方法估算50％肿瘤生长抑制浓度(IC₅₀)。

试验结果描述于表1-5中。

                                   表1

                             表2

                                表3

                                  表4

                    表5实验2

对P388鼠白血病细胞的体内抗肿瘤活性

将P388鼠白血病细胞腹膜内注射到BDF1小鼠体内并在使之腹腔内生长。周期性渗出P388细胞并重新腹膜内注射到小鼠体内以进行传代培养。

渗出细胞，洗涤，重新悬浮在盐水(2×10⁷细胞/ml)中，然后再次将细胞腹膜内注射到BDF1小鼠体内(2×10⁶细胞/0.1ml)。

将试验化合物溶于适宜的载体中，然后通过口服或腹膜内对植入了P388鼠白血病肿瘤细胞的小鼠进行给药，每两天给药1次，共给药10天。给对照组的小鼠施用载体。然后，每日测定存活的动物数以评估平均存活时间(MST)。

根据如下公式计算各试验化合物的T/C比率(％)，试验结果如表6所示。    

T/C(％)＝(试验组的MST÷对照组的MST)×100

                              表6

    化合物   剂量(mg/kg)    途径   T/C比(％)   实施例12       65    p.o.     115.4   实施例29      6.25    i.p.     113.6   实施例34      6.25    i.p.     140.9   实施例57      100    i.p.     166.7   实施例57      100    p.o.     175.0   实施例57       65    p.o.     146.0   实施例57       50    p.o.     133.3   实施例65       65    p.o.     138.5实验3

对Colon 26鼠结肠癌细胞的体内抗肿瘤活性

将Colon 26鼠结肠癌细胞真皮内注射到Balb/C小鼠体内并使之在小鼠腹部皮肤上生长成实体瘤。定期从小鼠上切下Colon 26肿瘤，用含有胶原酶和DNA酶的酶混合物消化，然后重新真皮内注射到小鼠体内以进行传代培养。

洗涤细胞，然后重新悬浮于盐水中(5×10⁶细胞/ml)并真皮内接种到事先去毛的Balb/C小鼠的腹部。将各试验化合物溶于体积比为30∶20∶50的60％丙二醇(PG)：40％cremophor RH60(CP)：蒸馏水(DW)的溶剂混合物中。当肿瘤的体积达到适当水平时，将试验化合物对植入了Colon 26肿瘤细胞的小鼠进行口服给药，每2天给药一次，共给药10天。对对照组的小鼠施用载体。通过游标卡尺仔细测定各组中肿瘤的长轴和短轴以评估肿瘤体积的增加。根据如下算式计算出肿瘤的体积：

肿瘤体积(mm³)＝(1/2)×[长轴的长度(mm)]×[短轴的长度(mm)]²

当对照组的肿瘤体积达到约1500mm³时，通过颈部错位处死动物，小心地切下肿瘤并称重。根据如下算式计算各试验化合物对肿瘤生长的抑制率(％)：

肿瘤生长的抑制率(％)＝100×[1－(试验组的肿瘤重量÷对照组的肿瘤重量)]

结果如下表7所示。

                               表7

    化合物  剂量(mg/kg)    途径 肿瘤生长的抑制率   实施例57       65    p.o.      67.4   实施例65       65    p.o.      69.2   实施例68       65    p.o.      45.3实验4

急性毒性试验(LD₅₀)

用雄性Wistar大鼠(Charles River Japan，约6周龄)作为试验动物并用羧甲基纤维素钠(Na-CMC，Sigma Chemical，U.S.A)作为载体对照。给药前，将化合物57和65分别悬浮于0.5％Na-CMC。将试验化合物通过洗胃进行给药，给药剂量为400、500、700、850和1000mg/kg。对照组仅用0.5％Na-CMC处理。各组由5只大鼠组成。根据概率方法计算各化合物的LD₅₀值和95％置信区间并将得到的结果记载于表8中(括弧内表示的是95％置信区间)。

                                        表8

   化合物                      剂量(mg/kg)       LD₅₀    0  400  550  700  850  1000  实施例27   0/5  0/5  1/5  3/5  5/5  5/5      644.3   (521.8-756.5)  实施例48   0/5  0/5  1/5  4/5  4/5  5/5      644.6   (506.8-756.6)

从表8所列结果可以看出，本发明的化合物(I)对哺乳动物，包括人的急性毒性很小，因此可以安全地用作抗肿瘤剂。