某些异喹啉磺酰基化合物治疗青光眼及眼局部缺血的用途

摘要

异喹啉磺酰基化合物被用于眼用组合物中,用来治疗青光眼及其它因局部缺血产生的眼紊乱如视网膜病或视神经病。这些化合物舒张眼部血管,降低IOP并预防或降低视野减小病症的进展。

说明书

发明背景

本发明总体上涉及眼科领域。具体地讲，本发明涉及使用异喹啉磺酰基化合物治疗包括视野变小及青光眼的眼紊乱，该化合物降低眼内压(IOP)并产生眼血管扩张作用。

虽然有关青光眼的根本原因目前并不完全清楚，但青光眼的特征是视神经乳头损伤，并伴发正常视野的减小。青光眼性视野变小的一个危险因素是升高的IOP。事实上，以前一直用药物和/或手术降低升高的IOP来治疗青光眼。虽然已证明升高的IOP与青光眼病中视野减小的恶化有关，但在正常的IOP范围内也可能发生视野减小。因此，其它因素单独或与升高的IOP一起可能影响视野减小恶化的发生和发病率。

为维持健康和机体正常功能，视网膜和视神经乳头纤维(神经元)必须接受适当的营养物质和氧，并且必须排泄掉二氧化碳及其它代谢物。这些由这些组织的微循环完成。在本文中，术语“微循环”指通过营养血管的血流，营养物质、气体及废物穿过该血管壁转运。流向眼部的血流依赖于灌注压(系统血压减去IOP)。一些组织有能力在灌注压的范围内维持(即自身调节)血流，系统血压的增高可引起血管腔口径的减小。相反，这些组织中系统血压的降低可导致血管舒张；但是，灌注压水平的降低已使血管最大舒张的情况是存在的。再降低灌注压可能导致流向该组织的血流的降低(局部缺血)。局部缺血也可由阻塞、血管痉挛、血管阻力加大或其它干扰微循环的因素产生。长时间的局部缺血可最终导致组织坏死或神经元细胞编程性死亡。对于视神经或视网膜，视觉功能障碍会先于神经元死亡。因此，如果青光眼或一些其它产生局部缺血的视网膜病或视神经疾病引起的视神经纤维死亡中发生了局部缺血，那么对其进行预防可保护神经元，使其不死亡或功能不降低。

某些异喹啉磺酰基化合物对非眼组织的血管舒张和解痉活性业已描述。见，例如，EP 0187371B1，与其相应的美国专利是US4678783。这些血管作用似乎与肌球蛋白轻链激酶活性的抑制有关。肌球蛋白轻链激酶是血管平滑肌收缩活性的兴奋-收缩偶联必需的酶。对此酶的抑制导致血管平滑肌放松(即舒张)，这可使血流增加。

发明概述

本发明人认为微循环紊乱限制营养血流向脉络膜、视网膜及视神经乳头，这种紊乱似乎参与了视野减小病的进展。虽然不结合任何理论，但本发明人推断这些化合物通过提高眼部血流来提高氧和营养转运，这可能有利于预防视神经乳头损伤并随之预防或改变与青光眼和局部缺血性视神经疾病有关的视野减小病进展的发生率。

本发明提供了用于治疗青光眼(有或无眼压高的症状)及眼局部缺血的组合物和方法，上述疾病可导致视网膜病或视神经疾病。该组合物含有异喹啉磺酰基化合物，该化合物可有效降低或预防视神经乳头或视网膜的损伤，使IOP降低至正常水平并因此降低或预防视野减小。

本发明组合物和方法的另一个实施方案中，上述组合物还可含有粘液样(mucomimetic)聚合物、凝胶状多糖、细的药物载体基质(限定如下)或这些组分的结合形式。这些附加的组分使组合物的舒适性提高并使该药物向眼部缓慢释放或转运。发明详述

IOP的升高与青光眼性视神经疾病的临床症状有关。视神经障碍可导致压力引起的视神经乳头结构的变化和/或视神经乳头和视网膜循环的降低。除影响血管阻力和血流，本发明人已发现某些异喹啉磺酰基化合物也降低眼内压。

本发明的异喹啉化合物为如下式(I)的化合物及其药用盐。

其中R¹表示氢原子、氧原子或羟基；且当R¹表示氢原子时，

A表示无取代或被含1至6个碳原子的烷基、苯基或苄基取代的亚乙基，

R²和R³彼此直接连接，因此形成三亚甲基，该基团可被含1至6个碳原子的烷基，苯基或苄基取代或无取代，且

R⁴表示氢原子或含1至6个碳原子的烷基；且

当R¹表示氯原子或羟基时，

A表示含2至6个碳原子的亚烷基，所述基团无取代或被含1至6个碳原子的烷基取代，

R²和R³彼此不互相连接，并且每个都独立地表示氢原子或含1至6个碳原子的烷基，或者R²和R³彼此直接连接，因此形成无取代或被含1至6个碳原子的烷基取代的亚乙基或形成无取代或被含1至6个碳原子的烷基取代的三亚甲基，且

R⁴表示氢原子或含1至6个碳原子的烷基或脒基；及其药用盐。对于上述烷基，它们可以是直链或支链。这些化合物及其合成方法在美国专利4678783中公开，将其全文在此引用，作为参考。其它异喹啉磺酰基衍生物及其合成方法描述于美国专利4525589，也将其全部内容引用于此，作为参考。

本发明优选的异喹啉磺酰基化合物是六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1，4-二吖庚因及其药用盐，前者也被称为1-(5-异喹啉磺酰基)-高哌嗪，为如下化合物(II)。

首选的是式(II)化合物的盐酸盐。式(II)化合物的盐酸盐被称为fasudil、AT-877及HA-1077，由Asahi化学工业有限公司(日本)制备。

或者，式(II)化合物及其优选的代谢物可用下式表示：其中R＝H或OH。

局部给药时，在本发明的组合物中一般异喹啉磺酰基化合物的用量为约0.001至约10.0％(重量％)。优选为约0.01至约3.0％(重量)，并特别优选约0.1至约2.0％(重量)。

本发明的组合物中，还可含有提供缓释和/或舒适性的组份。这些组份包括粘液样聚合物、凝胶状多糖及细药物载体基质。这些组份在1990年3月27日申请的美国专利4911920和1993年5月18日申请的美国专利5212162中已被详细阐述。这两个专利的全部内容引用于此，作为参考。为了本发明的目的，术语“粘液样聚合物”包括卡波姆(讨论如下)、粘多糖(如透明质酸和硫酸软骨素)和纤维素聚合物(如甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基纤维素)。

用于本发明的优选的粘液样聚合物为阴离子聚合物，其分子量为约50000至6百万道尔顿。这些优选的聚合物的特征为含有羧基官能团且优选在每个官能团上含2至7个碳原子。在制备眼用聚合物分散液中形成的凝胶的粘度为约1000至约300000厘泊(cps)。适宜的聚合物为羧乙烯基聚合物，优选名称为卡波姆的，例如，CARBOPOL^(Goodrich Co.，Cleveland，Ohio)。特别优选CARBOPOL^934和CARBOPOL^940。这类聚合物一般用量为约0.05至约8.0％(重量)，这依赖于组合物需要的粘度。可倾倒的液体组合物一般含有聚合物的量为约0.05至约2.0％(重量)。

在本文中，术语“细药物载体基质”(或“DCS”)含意指细的固体、胶体颗粒，或水溶性聚合物和/或聚电解质，它们可选择吸收或结合药物分子。DCS的例子包括但不限于：细二氧化硅，如煅制二氧化硅、硅酸盐和膨润土；离子交换树脂，该树脂可以是阴离子、阳离子或非离子的；及水溶性聚合物，如藻酸、果胶、水溶性角叉胶、CARBOPOL^和聚苯乙烯磺酸。DCS组份用量一般为约0.05至约10.0％(重量)。对于颗粒性DCS，平均直径粒度为约1至约20微米。DCS的用量及其特征(例如，交联量、粒度)是可变的，以为所选药物制备出需要的时间释放的特性。

优选的DCS为离子交换树脂。一些用于色谱的树脂是本发明的组合物中结合药物的理想DCS。这类树脂容易得到，例如，由Rohm &Haas(Philadelphia，Pennsylvania)以名称AMBERLITE^和由Dow化学公司(Midland，Michigan)以名称DOWEX^提供的。购买的该树脂的平均直径粒度为约40至约150微米。这种购买的颗粒最便于用球形磨按照已知技术将粒度降至约1.0至约25微米。至少95％所得的球形颗粒优选的直径小于20微米。该离子交换树脂一般的存在量为约0.05至约10.0％(重量)且平均直径粒度为约1至约20微米。

除上述主要成分外，本发明的组合物还可含有多种制剂用组份，如抗微生物防腐剂和张力试剂。适宜的抗微生物防腐剂的例子包括：氯苄烷铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、抗坏血酸、多季铵(polyquaternium)1和本领域技术人员熟知的其它试剂。如果使用，这些防腐剂一般用量为约0.001至约1.0％(重量)。用于调节制剂张力或渗透压的适宜的试剂的例子包括；氯化钠，氯化钾、甘露醇、右旋糖、甘油和丙二醇。如果使用，这些试剂的一般用量为约0.1至约10.0％(重量)。

正如本领域技术人员惯用的，该组合物可被配制成多种适于局部眼用给药的剂型，包括溶液、混悬液、乳液、凝胶和可降解的固体眼埋植物。该组合物优选是含水溶液，pH为约3.5至约8.0，渗透压为约280至约320毫渗透压克分子每千克(mOsm/kg)。

本发明的组合物还可包括非水性制剂，例如，基本无水的液体、基本无水的半固体和固体组合物或用具。第一类基本无水的液体包括溶解于或悬浮于一种或多种如下物质中的异喹啉磺酰基化合物，该物质包括植物油及矿物油，如液体凡士林、玉米油、蓖麻油、芝麻油和花生油；三甘油酯，如常用于食品和化妆品中的癸酸/辛酸三甘油酯；液体羊毛脂和羊毛脂衍生物；和全氟烃。第二类半固体组合物包括溶解于或悬浮于一种或多种如下物质中的异喹啉磺酰基化合物，该物质包括多种类型的凡士林，如白色、黄色、红色凡士林等；羊毛脂和羊毛脂衍生物；含烃基质的凝胶状矿物油，如PLASTIBASE^；凡士林和碳酸乙烯基酯的混合物；与表面活性剂混合的凡士林及聚乙二醇(polyglycol)，如聚氧40硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)和聚乙二醇(polyethylene glycol)。

第三类固体组合物或用具，包括异喹啉磺酰基化合物，该化合物与下列物质相结合：(i)不降解的用具，该用具插入眼部的结膜囊中并在后来除去，如Alza型分散液或渗透压控制聚合物膜；和(ii)可生物降解的聚合物，该聚合物不用从结膜囊中除去，如基本无水但溶于水的聚合物和树脂(例如，纤维素、聚羧酸(polycarboxylic acid)等)。特别优选的是可生物降解的埋植物，详述于美国专利4540408(Lloyd)和4730013(Bondi等)，其中本发明的异喹啉磺酰基化合物将在基本由聚乙烯醇组成的非水性基质中给药。这两个专利的全部内容引用于此，作为参考。

本领域技术人员将进一步理解的是，本发明的异喹啉磺酰基化合物也可眼内、眼周或系统(例如非肠道或口服)给药。

可将异喹啉磺酰基化合物掺入用于眼外科手术的手术冲洗液中进行眼内或眼周给药，或优选通过玻璃体内或眼周注射给药。这类注射治疗中一般用药量为每只接受治疗的眼睛使用约0.1nM至约1mM(约0.02ng至500μg)异喹啉磺酰基化合物。这类治疗中每只眼睛优选用药量为约200nM至约160μM(约40ng至80μg)。

系统给药的优选途径为口服和静脉内给药。本发明异喹啉磺酰基化合物的口服剂量一般为约1.0至约1000mg，每天一至四次。优选的口服给药量为10至250mg，每天二至三次。本发明异喹啉磺酰基化合物的静脉内用药量一般为约0.01至约100mg，每天一至四次。静脉内给药优选的剂量为约1.0至约30mg，每天二至三次。

本发明还直接涉及治疗青光眼及其它眼病和与视野减小有关异常的方法。可通过局部、眼内、眼周或系统使用治疗有效量的异喹啉磺酰基化合物进行治疗。优选的方法包括给患者的病眼(一只或两只)局部使用治疗有效量的本发明的组合物。用药频率和用药量将由医生根据多种临床因素确定。优选的方法一般包括给病眼按照需要局部施用一或两滴(或等量的固体或半固体剂型)，优选每天一至三次。

下列实施例用来进一步举例说明本发明的多个侧面，但不是以任何方式限制本发明的范围。实施例1

给患眼高压的猴、新西兰白化病兔(New Zealand Albino)(NZA)和Dutch Belted(DB)兔的眼睛局部施用式II的盐酸盐，也称作fasudil盐酸盐或fasudil。结果于表1中给出。如表所示，化合物II有效地降低眼压正常的和高眼压(激光引起)的灵长类的IOP。对于NZA兔，给药4小时的量效关系中，IOP显著地降至基线以下。化合物II也降低DB兔的IOP；但是，在NZA兔试验中，IOP的降低不持续。表1在眼压高和正常的猴、NZA和DB兔中，fasudil对IOP降低的作用

  动物模型  基线IOP(mmHg)                            由基线变化的百分率  1小时 2小时  3小时 4小时  6小时  激光式MIOP(n＝9)+  32.1±3.2  21.9±6.7↓ --  14.6±6.5↓ --  23.4±4.4↓  激光式MIOP(n＝9)  38.2±3.3  15.9±6.8↓ --  16.1±4.8↓ --  7.1±4.9↓    正常MIOP(n＝9)  20.4±1.4  18.9±5.5↓ --  21.7±5.2↓ --  11.1±5.3↓Dutch Belted兔(n＝7)++  37.4±0.6  33.7±2.1↓ 18.0±3.7↓  10.8±5.2↓ 6.6±3.9↓  --Dutch Belted兔(n＝7)++  32.1±0.4  33.1±2.7↓ 25.2±3.5↓  16.7±3.9↓ 11.7±4.0↓  --  NZA兔  (n＝7)++  27.2±0.3  36.2±3.7↓ 35.5↓3.6↓  26.1±3.9↓ 22.5±3.8↓  --

所有药物以局部给药方式对眼施用，剂量＝500μg(2×25μl)。fasudil在含0.01％氯苄烷铵的磷酸盐缓冲盐水中配制。

+在对照未治疗眼压正常眼或载体治疗的眼高压眼中观察的IOP值对基线值无显著变化。++在对照未治疗眼中观察的IOP对基线值无显著变化。

MIOP＝猴眼内压。n＝试验中动物数。实施例2

以75和150μg的药量给Dutch Belted(DB)兔眼局部使用化合物II(盐酸盐)。结果如表2所示。表2在DB兔中fasudil对IOP的量效试验

  化合物  基线IOP(mmHg)                                     由基线的变化百分率  0.5小时  1小时  2小时  3小时  4小时    组1  Fasudil 150μgOD  33.0±0.8  8.8±3.8↓  11.5±3.2↓  14.6±3.5↓  3.4±2.7↓  0.5±3.2↑    组1    载体    OS  33.8±0.6  3.6±1.9↓  3.7±2.4↓  5.7±2.6↓  0±2.4↓  2.1±3.2↑    组2  Fasudil  75μg OD  34.3±0.8  3.2±2.8↓  3.3±1.9↓  1.7±2.7↓  5.2±2.2↓  2.9±2.1↓    组2    载体    OS  33.8±0.6  1.1±0.6↑  5.9±2.6↑  6.0±3.9↑  4.5±1.9↑  1.9±3.4↑

所有药物以局部给药方式对眼施用(1×30μl)。所有化合物在含0.01％氯苄烷铵的磷酸盐缓冲盐水中配制。N＝6只动物/组；OD＝药物治疗眼；OS＝载体治疗对照眼。实施例3

对NZA兔进行与实施例2描述相似的剂量试验。化合物II(盐酸盐)以50、125和250μg的剂量，眼局部方式给药。此试验结果如表3所示。表3在NZA兔中fasudil对IOP的量效试验

  化合物  基线IOP(mmHg)                                     由基线的变化百分率  0.5小时  1小时  2小时  3小时  4小时    组1  Fasudil 250μgOD  20.6±0.3  5.5±6.7↓  21.1±5.4↓  24.9±6.1↓  25.1±4.1↓  16.3±4.0↓    组2    载体    OS  21.2±0.5  1.1±3.7↓  4.4±3.4↑  2.7±3.2↑  2.7±3.9↑  5.4±3.6↑    组2  Fasudil 125μgOD  20.4±0.7  2.8±3.8↑  11.6±2.9↓  11.0±4.7↓  7.0±4.8↓  5.1±2.7↓    组2    载体    OS  21.3±0.6  5.3±2.6↑  8.3±6.0↑  7.3±4.6↑  7.2±5.3↑  17.1±6.5↑    组3  Fasudil  50μg  21.3±0.5  1.6±3.0↓  3.2±3.1↑  2.1±4.7↑  1.7±4.3↓  10.8±5.7↑  组3  载体  OS  21.4±0.8  6.7±4.1↑  9.1±1.7↑  3.6±3.3↑  9.8±7.6↑  7.4±4.5↑

所有药物以局部给药方式对眼施用(1×30μl)。所有化合物在含0.01％氯苄烷铵的磷酸盐缓冲盐水中配制。N＝6只动物/组；OD＝药物治疗眼；OS＝载体治疗对照眼。实施例4

在眼压正常的猴中评价化合物II的重复剂量对IOP降低的幅度和时间的作用。如表4所示，化合物II(盐酸盐)共900μg分3次给药，每次间隔10分钟，导致显著的IOP降低。表4在眼压正常的cynomolgus猴中fasudil的重复剂量对IOP的作用

  化合物       基线    IOP(mmHg)                        由基线的变化百分率    1小时    3小时    5小时    Fasudil  900μg OS    20.6±0.8    23.1±2.8↓    23.1±3.3↓    19.3±3.2↓    载体  3×30μl    OS    20.2±0.8    4.1±1.8↓    0.3±4.4↑    1.1±3.7↓

fasudil以3×30μl局部给药(1×30μl，间隔10分钟)。N＝10只(治疗)而N＝5(载体)。fasudil在含0.01％氯苄烷铵的磷酸盐缓冲盐水中配制。实施例5局部眼用制剂

    组份    ％(w/w)    化合物II(盐酸盐)    1.5    氯苄烷铵    0.01    磷酸盐缓冲盐水    加至100实施例6缓释局部眼用制剂    组份    ％(w/w)    化合物II(盐酸盐)    1.0    卡波姆934P或卡波姆974P    0.5    氯化钠    0.4    甘露醇    2.4    依地酸二钠    0.01    BAC    0.01    注射用水    加至100    氢氧化钠或盐酸调节pH    适量实施例7系统给药制剂(口服)    组份    重量比例    化合物II(盐酸盐)    50    柠檬酸钠    20    藻酸    5    聚乙烯吡咯烷酮    15    硬脂酸镁    5

制备：将干燥的组份充分混合，用所得混合物压片，每片的大小足够使其含有10mg的化合物II(盐酸盐)。实施例8眼内或眼周制剂(玻璃体内眼周注射)

    组份    ％(w/v)    化合物II(盐酸盐)    0.002    注射平衡盐溶液    加至100实施例9治疗方法(局部)

给患升高IOP和/或视野减小的患者局部使用实施例5的制剂。给病眼(一只或两只)使用该制剂，一滴30μl，每天一至四次，这样降低了IOP和/或视野减小的病情进展。实施例10治疗方法(系统)

给患升高IOP和/或视野减小的患者口服实施例7的制剂。每天口服一或多片该制剂1至4次，这样降低了IOP和/或视野减小的病情进展。实施例11治疗方法(眼内或眼周)

给患升高IOP和/或视野减小的患者玻璃体内或眼周使用实施例8的制剂治疗。给病眼(一只或两只)每月使用1次10至25微升该制剂，这样降低了IOP和/或视野减小的病情进展。实施例12给NZA兔眼局部使用其它异喹啉磺酰胺。结果见下表5。表5其它异喹啉磺酰胺对NZA兔的IOP的作用

所有药物以局部给药方式以剂量＝500μg(2×25μl)对眼给药。所有化合物在含0.01％氯苄烷铵的磷酸盐缓冲盐水中配制，所有情况的N＝7。

以上参照优选的实施方案对本发明进行了描述；但是，应理解在不背离其精神或本质特点的前提下，它可包括其它特别形式或变化进行实施。上述实施方案因此应认为只是举例说明而非限制。本发明的范围在后面的权利要求中指明，而不是在上述说明书中。