一种拉氧头孢钠的制备方法

摘要

本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种拉氧头孢钠的制备方法，该方法采用：取拉氧头孢酸，与氨基酸混合，加入交联聚维酮和硅酸钙，搅拌后，过滤，滤液浓缩干燥，干燥物加入乙酸乙酯，调pH值，过滤，滤液加入钠盐，得到拉氧头孢钠。本发明方法得到的拉氧头孢钠中高分子杂质含量小于1.00％。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高分子杂质含量较低的拉氧头孢钠的制备方法。

背景技术

拉氧头孢钠(Latamoxef Sodiμnm)，化学名为：(6R，7R)-7-[2-羧-2-(4-羟苯基)-乙酰氨基]-7-甲氧基-3-{(1-甲基-1H-四唑-5-基硫代)甲基}-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐。其化学结构式如下：

拉氧头孢钠是日本盐野义株式会社研发的半合成氧头孢烯类抗生素，1981年首次在德国上市。其基本结构与头霉素类接近，但母核5位上的S原子被O原子所取代，抗菌性能与第三代头孢菌素相近，抗菌谱与头孢噻肟相似，对多种革兰阴性菌有良好的抗菌作用，大肠杆菌、流感杆菌、克雷白杆菌、各型变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌等常对该品高度敏感。对厌氧菌有良好的抗菌作用。此外，由于该品的耐β-内酰胺酶的性能强，微生物对该品很少发生耐药性。

随着抗生素的滥用，不良反应不断增加，其过敏反应也时有发生，严重者可引起休克、死亡，直接威胁患者的生命。拉氧头孢在临床上已广泛应用，不良反应也时有发生，通过研究表明，其致敏原为产品中的高分子杂质。研究发 现不同厂家不同批号的产品中，高分子杂质的含量可相差10倍以上，故对产品中的高分子杂质进行控制有着十分重要的意义。

发明内容

基于上述原因，我们研究发现一种新的制备方法，本方法采用拉氧头孢酸与氨基酸混合，加入交联聚维酮和硅酸钙，搅拌后，过滤，滤液浓缩干燥，干燥物加入乙酸乙酯，调pH值，过滤，滤液加入钠盐，得到拉氧头孢钠。本发明方法得当的拉氧头孢钠中高分子杂质含量小于1.00％。

本发明通过下述技术方案实现的。

一种拉氧头孢钠的制备方法，取拉氧头孢酸，与氨基酸混合，加入交联聚维酮和硅酸钙，搅拌后，过滤，滤液浓缩干燥，干燥物加入乙酸乙酯，调pH值，过滤，滤液加入钠盐，得到拉氧头孢钠。

其中氨基酸为L-精氨酸。

其中交联聚维酮与硅酸钙的重量比为1:0.70-1。

其中钠盐包括异辛酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。

其中优选的方法为：取拉氧头孢酸，加水，加入氨基酸，加热至40℃-60℃，溶解完全，加入交联聚维酮和硅酸钙，40℃-60℃搅拌1-3小时，0℃-5℃静置12-24小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯，调pH值3-4，过滤，滤液加入钠盐，在10℃-20℃条件下搅拌1-3小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠。

其中拉氧头孢钠中高分子杂质含量小于1.00％。

本发明具有下述有益的技术效果：

1、制备拉氧头孢钠的工艺方法简单，适合工业化生产；

2、拉氧头孢钠中高分子杂质含量低。

下述试验是在多次试验基础上，根据本发明所要保护的技术方案进行的结论性试验。

一、氨基酸筛选试验

试验方法1：取拉氧头孢酸10g，加水100ml，加入L-赖氨酸3.5g，加热至50℃，溶解完全，加入交联聚维酮3.0g和硅酸钙2.4g，50℃搅拌2小时，3℃静置18小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯200ml，调pH值3.5，过滤，滤液加入异辛酸钠3.5克，在15℃条件下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠6.01g。

试验方法2：取拉氧头孢酸10g，加水100ml，加入L-组氨酸3.8g，加热至50℃，溶解完全，加入交联聚维酮3.0g和硅酸钙2.4g，50℃搅拌2小时，3℃静置18小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯200ml，调pH值3.5，过滤，滤液加入异辛酸钠3.5克，在15℃条件下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠5.94g。

试验方法3：取拉氧头孢酸10g，加水100ml，加入L-精氨酸3.6g，加热至50℃，溶解完全，加入交联聚维酮3.0g和硅酸钙2.4g，50℃搅拌2小时，3℃静置18小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯200ml，调pH值3.5，过滤，滤液加入异辛酸钠3.5克，在15℃条件下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠7.08g。

对上述拉氧头孢钠进行检测高分子杂质，结果见表1。

【含量检测方法】照髙效液相色谱法(中国药典二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L醋酸铵溶液-甲醇(19：1)为流动相；检测波长为254nm。取拉氧头孢对照品适量，加水溶解并稀释成每1ml中约含0.25mg的溶液，取上述溶液适量，在80℃水浴中加热30分钟，冷却，取10μl注人液相色谱仪，记录色谱图，拉氧头孢R异构体、拉氧头孢S异构体依次流出；拉氧头孢R异构体和拉氧头孢S异构体的分离度应不小于4.0，两个主峰与相邻杂质峰的分离度均应符合要求。

测定法取本品适量(约含拉氧头孢25mg),精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取10μl注人液相色谱仪，记录色谱图；另取拉氧头孢对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算供试品中C20H20N6O9S的含量。

【高分子杂质检测方法】

流动相：磷酸盐缓冲液【0.005mol/L磷酸氢二钠-0.005mol/L磷酸二氢钠溶液(39:61)】-乙腈(90:10)，检测波长：254nm，溶剂：水，柱温：室温，进样量：20μl。

取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含拉氧头孢0.5mg的溶液，作为供试品溶液，另取拉氧头孢对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含5μg的溶液，作为对照溶液。照分子排阻色谱法测定，用球状蛋白色谱用亲水硅胶(分子量适用范围为1000～10000)为填充剂；以磷酸盐缓冲液(pH:7.0)[0.005mol/L磷酸二氢钠溶液-0.005mol/L磷酸氢二钠溶液(61：39)]-乙腈(95：5)为流动相，流速为每分钟0.8ml，检测波长231nm。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪， 记录色谱图，计算结果。

表1 不同方法得到拉氧头孢钠含量和高分子杂质含量比较

试验结论：上述试验表明，采用L-精氨酸，高分子杂质含量低于1.00％，充分说明本发明方法中采用L-精氨酸具有重要意义。

二、工艺筛选试验

试验1组：取拉氧头孢酸10g，加水100ml，加入L-精氨酸3.6g，加热至50℃，溶解完全，加入交联聚维酮5.4g，50℃搅拌2小时，3℃静置18小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯200ml，调pH值3.5，过滤，滤液加入异辛酸钠3.5克，在15℃条件下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠6.94g。

试验2组：取拉氧头孢酸10g，加水100ml，加入L-精氨酸3.6g，加热至50℃，溶解完全，加入硅酸钙5.5g，50℃搅拌2小时，3℃静置18小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯200ml，调pH值3.5，过滤，滤液加入异辛酸钠3.5克，在15℃条件下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠7.01g。

试验3组：取拉氧头孢酸10g，加水100ml，加入L-精氨酸3.6g，加热至50℃，溶解完全，加入交联聚维酮3.0g和硅酸钙1.8g，50℃搅拌2小时，3℃静置18小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯200ml，调pH值3.5，过滤，滤液加入异辛酸钠3.5克，在15℃条件下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠 6.90g。

试验4组：取拉氧头孢酸10g，加水100ml，加入L-精氨酸3.6g，加热至50℃，溶解完全，加入交联聚维酮3.0g和硅酸钙2.1g，50℃搅拌2小时，3℃静置18小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯200ml，调pH值3.5，过滤，滤液加入异辛酸钠3.5克，在15℃条件下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠6.98g。

试验5组：取拉氧头孢酸10g，加水100ml，加入L-精氨酸3.6g，加热至50℃，溶解完全，加入交联聚维酮3.0g和硅酸钙2.7g，50℃搅拌2小时，3℃静置18小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯200ml，调pH值3.5，过滤，滤液加入异辛酸钠3.5克，在15℃条件下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠6.98g。

试验6组：取拉氧头孢酸10g，加水100ml，加入L-精氨酸3.6g，加热至50℃，溶解完全，加入交联聚维酮3.0g和硅酸钙3.0g，50℃搅拌2小时，3℃静置18小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯200ml，调pH值3.5，过滤，滤液加入异辛酸钠3.5克，在15℃条件下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠7.01g。

试验7组：取拉氧头孢酸10g，加水100ml，加入L-精氨酸3.6g，加热至50℃，溶解完全，加入交联聚维酮3.0g和硅酸钙3.3g，50℃搅拌2小时，3℃静置18小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯200ml，调pH值3.5，过滤，滤液加入异辛酸钠3.5克，在15℃ 条件下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠6.77g。

表2 不同方法得到拉氧头孢钠含量和高分子杂质含量比较

试验结论：上述试验表明，单独使用交联聚维酮或硅酸钙，并不能使高分子杂质含量降低，而联合使用交联聚维酮和硅酸钙，二者比例大于等于1:0.7时，高分子杂质含量小于1.00％，虽然二者比例大于1:1，高分子杂质含量小于1.00％，但拉氧头孢钠的得率降低，因此选定交联聚维酮与硅酸钙的重量比为1:0.7-1。

附图说明

1、图1为实施例1拉氧头孢钠高分子杂质对照品溶液图谱，其中横坐标代表min，纵坐标代表mV。

2、图2为实施例1拉氧头孢钠高分子杂质供试品溶液图谱，其中横坐标代表min，纵坐标代表mV。

3、图3为实施例2拉氧头孢钠高分子杂质对照品溶液图谱，其中横坐标代表min，纵坐标代表mV。

4、图4为实施例2拉氧头孢钠高分子杂质供试品溶液图谱，其中横坐标代表min，纵坐标代表mV。

制备实施例 

实施例1

取拉氧头孢酸1kg，加水10L，加入L-精氨酸0.36kg，加热至50℃，溶解完全，加入交联聚维酮0.30kg和硅酸钙0.23kg，50℃搅拌2小时，3℃静置18小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯20L，调pH值3.5，过滤，滤液加入异辛酸钠0.35克，在15℃条件下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠0.693kg。

检测C20H20N6O9S含量为91.5％，检测高分子杂质0.72％。

实施例2

取拉氧头孢酸10kg，加水100L，加入L-精氨酸3.65kg，加热至55℃，溶解完全，加入交联聚维酮3.0kg和硅酸钙2.3kg，55℃搅拌2小时，4℃静置18小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯200L，调pH值3.5，过滤，滤液加入异辛酸钠3.50克，在15℃条件下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠6.90kg。

检测C20H20N6O9S含量为91.4％，检测高分子杂质0.80％。

实施例3

取拉氧头孢酸10g，加水100ml，加入L-精氨酸3.6g，加热至50℃，溶解完全，加入交联聚维酮3.0g和硅酸钙2.4g，50℃搅拌2小时，3℃静置18小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯200ml，调pH值3.5，过滤，滤液加入异辛酸钠3.5克，在15℃条件下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠7.08g。

检测C20H20N6O9S的含量90.7％，检测高分子杂质0.43％。

实施例4

取拉氧头孢酸10g，加水100ml，加入L-精氨酸3.6g，加热至50℃， 溶解完全，加入交联聚维酮3.0g和硅酸钙2.1g，50℃搅拌2小时，3℃静置18小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯200ml，调pH值3.5，过滤，滤液加入异辛酸钠3.5克，在15℃条件下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠6.98g。

检测C20H20N6O9S的含量91.6％，检测高分子杂质0.91％。

实施例5

取拉氧头孢酸10g，加水100ml，加入L-精氨酸3.6g，加热至50℃，溶解完全，加入交联聚维酮3.0g和硅酸钙2.7g，50℃搅拌2小时，3℃静置18小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯200ml，调pH值3.5，过滤，滤液加入异辛酸钠3.5克，在15℃条件下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠6.98g。

检测C20H20N6O9S的含量91.7％，检测高分子杂质0.63％。

实施例6

取拉氧头孢酸10g，加水100ml，加入L-精氨酸3.6g，加热至50℃，溶解完全，加入交联聚维酮3.0g和硅酸钙3.0g，50℃搅拌2小时，3℃静置18小时，过滤，滤液浓缩，干燥，得到干燥物，干燥物加入乙酸乙酯200ml，调pH值3.5，过滤，滤液加入异辛酸钠3.5克，在15℃条件下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到拉氧头孢钠7.01g。

检测C20H20N6O9S的含量91.5％，检测高分子杂质0.54％。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。