双相成对脉冲经颅磁刺激

摘要

在本发明的一个方面，提供一种利用来自TMS线圈装置的双相双脉冲对刺激受试者，来记录对经颅磁刺激(TMS)的反应的方法，其中在所述双相双脉冲对中第二脉冲的振幅低于第一脉冲的振幅。利用双相双脉冲对，特别是其第二脉冲强度低于第一脉冲强度的双相双脉冲对实现了显著的优点。由于可以降低刺激的数量和强度，所以与标准的单脉冲刺激相比，更简单且更精确地实现了测量。

说明书

技术领域

本发明涉及利用成对脉冲的经颅磁刺激(TMS)。

背景技术

TMS在医学研究领域有多种用途。通常，TMS线圈装置用于无创伤地刺激 受试者的头颅。在典型操作中，TMS线圈产生一系列的单脉冲，其刺激受试者头 颅上的或头颅内的特定位置。

在大部分非治疗的情况中，测量受试者基于接收到的刺激的反应是很重要 的。就脑映射功能而言，这一点是特别重要的。

现有的单脉冲刺激法存在着问题，因为在同一系列的脉冲中，受试者对刺激 的反应可能在后续刺激的期间开始。因为在实际刺激期间，许多测量装置也受到 线圈刺激的影响，所以读数和测量是不可能或不可靠的。

因此，需要减少为了引起反应而需要给予受试者的刺激量，其通常称为运动 阈值(MT)。在使用单脉冲的同时仍要获得可测量的受试者对刺激的反应，就 脉冲数量和强度而言，用于限制给出的刺激量的选择是有限的。

发明内容

本发明的目的是提供一种在经颅磁刺激中利用双相双脉冲的方法。

本发明的一个方面是提供一种记录对经颅磁刺激(TMS)的反应的方法，利用 来自TMS线圈装置的双相双脉冲对来刺激受试者，其中在所述双相双脉冲对中， 相对于第一脉冲，第二脉冲具有较低的振幅，并且在所述TMS刺激后测量受试 者对所述TMS刺激的反应。

此外，在本发明的某些实施例的一个方面中，当所述TMS线圈装置不主动 产生磁刺激时，在某个时间点进行所述测量步骤。

根据某些实施例，在所述双相双脉冲对的第一脉冲完成后的少于1毫秒，优 选少于0.5毫秒产生所述双相双脉冲对的第二脉冲。此外，在双相双脉冲对的第 二脉冲结束的2毫秒内、优选15毫秒内、更优选50毫秒内、还更优选100毫秒 内，可以没有由所述TMS线圈装置所产生的磁刺激。

此外，根据某些实施例，在所述双相双脉冲对的第二脉冲结束至对至少第一 部分的受试者对所述双相双脉冲对的反应进行测量前，所述TMS线圈装置不产 生磁场。

根据某些实施例，所述双相双脉冲对的第二脉冲比所述双相双脉冲对的第一 脉冲低5-50％之间，优选低10-20％之间。此外，所述双相双脉冲对的第一脉冲的 振幅比受试者的正常运动阈值低5-40％之间，优选低15-30％之间，更优选低 18-20％之间。

此外，本发明的一方面是提供一种非暂时性的计算机可读媒介，其上存储有 一组用于使处理器控制TMS线圈装置与测量装置以实施上述方法的步骤的指令。

附图说明

图1显示了根据本发明一个实施例的系统的示例。

图2显示了根据本发明一个实施例的系统的另一示例。

图3显示了根据本发明一个实施例的包括独立认知包的系统的另一示例。

图4显示了根据本发明一个实施例的语音映射的方法的高级流程图。

图5显示了根据本发明一个实施例的语音映射的方法的更详细的流程图。

具体实施方式

成对脉冲也称作双脉冲或高频冲击，可将其用于增加受试者对刺激的生理反 应或更有效地中断正在进行的大脑认知过程。通常地，一对脉冲或一阵脉冲中的 第一脉冲与后来的脉冲的强度可以相同、基本相同，或者第一脉冲可以具有比第 二脉冲或后来的脉冲更高或更低的强度。然而，如本文将讨论的，在一对或一系 列脉冲中，当第二脉冲或后续脉冲的振幅比第一脉冲低时，将实现显著的优势。

双相双脉冲刺激可以用于代替一系列的重复的经颅磁刺激脉冲。一个双相双 脉冲由两个完整的正弦波组成或构成。一旦通过刺激线圈传递了第一双相正弦波 脉冲，则第二双相正弦波脉冲也得以传递。这可以通过以被控制的时间间隔将两 个独立的电容器放电来完成。此外，该装置可包括单相刺激器电路。

图1和图2体现了该设想。脉冲1的振幅为A₁，周期为t_p1。类似地，脉冲2 的振幅为A₂，周期为t_p2。由脉冲1和脉冲2构成的双相双脉冲对的第一脉冲和 第二脉冲之间的时间为t_c。

通常根据所期望的生理效果来选择双脉冲的脉冲之间的时间间隔t_c。通常情 况下，短的脉冲重复时间间隔的效果与长的重复时间间隔的效果相反。例如，用 于经颅磁刺激的双脉冲可以具有例如对应于50Hz-1000Hz的重复频率的1-20毫 秒的范围内的脉冲之间的时间间隔。

由于现有技术的限制，刺激在双相双脉冲对的两个脉冲之间有短暂的停顿。 所述停顿的部分原因是第一脉冲必须要通过线圈返回。对停顿的长度的一个约束 是在TMS装置和/或线圈中所用的任何切换器的速度。其他约束是上一个脉冲的 能量损失和在脉冲之间给电容器再充电所需的时间量。停顿的时长例如在0.1至 15毫秒之间。使用必要的电容器或成套的电容器和切换器来构造的TMS装置可 以至少部分地在物理上尽可能减少或抵消该停顿，以便在第一双相脉冲之后释放 第二双相脉冲，而不需要在脉冲之间再充电或仅轻微地再充电。此外，若操作者 需要，则可以在双相双脉冲中设计具有相同持续时间(如0.1-15毫秒)的停顿。

如图1和图2所示，所述第二脉冲的周期可与第一脉冲的周期相同或不同。 在图2的代表性实例中，所述第二脉冲的周期比第一脉冲的周期短。根据一些实 施方式，所述第二脉冲的周期也可比第一脉冲的周期长。

在使用双相双脉冲进行刺激期间，有利的是在0相或中线相位处(即并非正 相位或负相位)开始每个脉冲，如图1-5中的每一幅所示。双相双脉冲中第一脉 冲与第二脉冲的峰值振幅之间的总持续时间例如为3毫秒、7毫秒和15毫秒。此 外，第一脉冲与第二脉冲的峰值振幅之间的差值例如位于第二脉冲比第一脉冲弱 5-50％的范围内。但是，这些参数仅是有利的，本领域普通技术人员对其进行的 修改仍然落入本发明的范围内。

通常，可以针对脉冲刺激的其他方法如上所述地确定和修改第一脉冲的振 幅。例如，当使用双相双脉冲时，在确定例如认知映射的操作的初始刺激级别时， 将运动阈值(MT)确定并作为基线和/或向导。使用双相双脉冲的好处之一是， 双相双脉冲的第一脉冲的振幅可以小于一个或多个单相脉冲或标准重复性TMS 的振幅的15-30％之间，以引起受试者的相同或更强的反应。在某些情况下，当受 试者的单相刺激MT确定后，使用具有比受试者的单相刺激MT小18-20％的第一 振幅的双相双脉冲刺激可以引起比预期强10倍的反应。

使用双相双脉冲带来了几方面的有利之处。比如，因为来自双相双脉冲的脉 冲的绝对振幅可以比由相似的单相脉冲或一系列单相脉冲所需要的振幅小，所以 针对受试者和操作者的总照射可以得到限制。类似地，峰值振幅的减少可以降低 大脑细胞上的温度升高。另一个示例是，减少的峰值振幅可以减轻表层肌肉和头 皮上的刺激的消极影响。此外，双相脉冲的效果可以例如直达或甚至更多于单相 脉冲刺激的效果的十倍。

根据本发明的某些实施例，除了双相双脉冲对以外，可以在第二脉冲之后加 入振幅为A₃、周期为t_p3的额外的脉冲，以形成高频冲击。如图3和图4所示， 第二脉冲和第三脉冲之间的时间间隔标示为t_c2。

第三脉冲的振幅小于所述第一脉冲的振幅。但是所述第三脉冲的振幅可以与 所述第二脉冲的振幅相等，例如图4所示，或者第三脉冲的振幅可以小于所述第 二脉冲的振幅，例如图5所示。与以上论述相似，第三脉冲的周期可以大于、小 于或等于第一脉冲和/或第二脉冲的周期。

本发明的主要优点是，在单个刺激期间，脉冲的绝对数目可以减少。其初步 结果是：在单个期间可刺激更多的位置，而保持对受试者的刺激总量不变。然而， 在单个刺激期间的减少的脉冲数目的另一结果是，可以更有效和更准确地测量受 试者(即接受刺激的受试者)对第一刺激和/或第二刺激的实际反应。

许多测量装置，例如脑电图描记器(EEG)、麦克风和录像装置，会被TMS 线圈装置所产生的磁场影响。因此，如果测量装置主动地试图测量受试者的反应 并且当TMS线圈装置仍然在刺激受试者时是活跃的，则结果可能会受到影响， 且很难获得真实的读数。而且，在正常的重复TMS中，在一长串脉冲期间，线 圈有可能会在刺激过程中轻微移动。在这个例子中，对测量装置来说实际上不可 能从一长串的刺激之中确定是哪一个刺激在哪一个精确的位置处造成了所检测 到的受试者的反应。

因此，根据某些实施例，对反应的测量不在第二脉冲或第三脉冲结束之前开 始。进一步地，根据某些实施例，在第一脉冲开始之前关闭测量装置。在这些例 子中，在第二脉冲或第三脉冲结束之后的某个时间再打开测量装置。在这种语境 下，“关闭”和“打开”实际上可以意指打开或关闭所述测量装置，或者其可意 指打开/关闭所述测量装置的功能，所述功能例如主动对测量进行检测和/或记录。

此外，对某一双相双脉冲对的反应的测量在随后的刺激开始之前进行，即当 没有TMS线圈装置的诱导刺激时，进行该测量。

当讨论对刺激的反应的测量时，应该注意，例如在脑电图描记器(EEG)的情 况中，受试者的完整反应可能会花费相对长的时间。但是，反应或非反应的初始 部分通常足以确定刺激是否对受试者具有所期望的效果。因此，根据某些实施例， 只需要在测量受试者反应的初始部分所必需的时间过程中不进行刺激。

本发明的一个特别有利的应用是处理脑认知映射。在脑认知映射期间，向受 试者提出任务，例如回答问题或给物体命名。提出任务期间或之后，使受试者在 特定位置经受一些刺激以确定那个位置是否影响特定的认知功能。在这样的情况 中所遇到的一个问题是，在刺激期间TMS线圈装置产生大量的噪音。为了精确 地测量受试者的反应，期望使用某些类型的音频记录仪器作为受试者反应的测量 装置。麦克风对磁刺激敏感，而且当TMS线圈还处于产生刺激的过程中时，确 定受试者讲话的起始也是有困难的。

通过使用双相双脉冲对来替代例如一系列标准重复的TMS刺激，有可能使 得刺激结束和受试者讲话的开始之间的时间更长，以便在没有刺激噪音的情况下 检测讲话。这样可以确保受试者讲话和刺激之间具有很少的重叠或没有重叠，使 得对讲话起始的检测更加容易和可靠。而且，另一个好处是，双相双脉冲所引起 的较大反应可使认知结果具有更高程度的可靠性，例如减少假阴性结果。

成对脉冲和/或高频冲击的使用使得对刺激效果的检测更加容易。就典型的刺 激参数而言，一个或多个所述成对脉冲或高频冲击可用于上述的一组刺激脉冲。 因此，通过它们的应用，操作者可以更容易地确定被刺激的区域是否具有讲话功 能。

而且，本发明的一些实施例可如下所述。从经颅磁刺激(TMS)线圈装置中 诱导出双相双脉冲的方法包括以下步骤：从电容器中释放第一电流量，所述第一 电流量能够产生具有第一振幅的第一双相刺激波；以及从电容器中释放第二电流 量，所述第二电流量能够产生具有第二振幅的第二双相刺激波。

根据该方法，所述第二电流量在所述第一电流量之后释放。另外，在所述第 一电流量已经穿过所述TMS线圈装置的感应线圈部分之后释放所述第二电流量。

该方法可进一步包括以下步骤：激活切换器以允许第二电流量在所述第一电 流量已经穿过所述感应线圈部分之后的某一时间通过所述TMS线圈装置的感应 线圈部分。另外，所述第二电流量的释放发生在激活所述切换器时或激活所述切 换器之前。

第二电流量可以从与第一电流量相同的电容器中释放。但是，第二电流量是 从与第一电流量不同的电容器中释放的。在这两种情况中，所述方法可以进一步 包括对释放第一电流量的电容器至少部分地再充电的步骤。例如，所述方法可进 一步包括在释放第二电流量之前对释放第一电流量的电容器至少部分地再充电 的步骤。

根据该方法，第二双相波刺激可以在所述第一双相波刺激完成之后的少于1 毫秒，优选少于0.5毫秒产生。而且，第二双相波刺激可以在所述第一双相波刺 激完成之后的0.1-15毫秒之间、优选在0.1-5毫秒之间，更优选在0.1-1毫秒之间 产生。

进一步地，根据该方法，第一电流量可以是从多于一个的电容器中释放的电 流的组合。同样地，第二电流量可以是从多于一个的电容器中释放的电流的组合。

根据一些这样的实施例，在第二电流量的刺激结束的2毫秒内、优选15毫 秒内、更优选50毫秒内，还更优选100毫秒内没有由所述TMS线圈装置的感应 线圈部分所产生的刺激。

进一步地，根据一些这样的实施例，所述方法进一步包括一旦第二电流量穿 过所述TMS线圈装置的感应线圈部分则激活切换器以阻止刺激的步骤。

实施例

根据本发明的一些方面进行了一些实施例，证实了与本发明有关的预想不到 的效果。

首先，进行了使用单脉冲的运动映射。在两个半球上都测定了拇短展肌(APB) ‘热点’和运动阈值(MT)。在一个半球上(在本实施例中是左边)还测定了 胫骨前肌(TA)‘热点’和运动阈值(MT)。使用110％的运动阈值(MT)测 量了每个APB和TA位置的20个反应。像这样，在该阶段，对每一个受试者施 加了总共约200个脉冲。

其次，通过在第一步骤中确定的110％MT，利用了3毫秒的刺激之间的时间 间隔(ISI)的成对脉冲范式。在每个ABP和单个TA上对受试者施加20个脉冲。 然后在每个位置处确定MT。在该步骤期间，总计给出约100-150个成对脉冲刺 激。

然后将文本的第二部分重复两次，首先采用7毫秒ISI成对脉冲范式，然后 采用15毫秒ISI成对脉冲范式。

将在每个第二步骤中确定的MT与单脉冲MT进行比较。另外，利用20个 脉冲的平均值确定每种方法的MEP振幅和延迟。

所述第二脉冲的脉冲强度是所述第一脉冲的脉冲强度的90％，并且尾部之间 的时间间隔为5秒。第一阶段需要20-30分钟，各第二阶段需要约10分钟。

部分结果如下所示。

受试者A

肌肉 单脉冲 成对脉冲3毫秒 成对脉冲7毫秒 成对脉冲15毫秒 APB，右 MT 29％ 29％ 29％ 31％ APB，左 MT 32％ 32％ 33％ 32％ TA，右 MT 62％ 53％ 61％ 64％

受试者B

肌肉 单脉冲 成对脉冲3毫秒 成对脉冲7毫秒 成对脉冲15毫秒 APB，右 MT 41％ 36％ 39％ 42％ APB，左 MT 43％ 43％ 44％ 41％ TA，右 MT 89％ 78％ 77％ 87％

受试者C

肌肉 单脉冲 成对脉冲3毫秒 成对脉冲7毫秒 成对脉冲15毫秒 APB，右 MT 53％ 47％ 52％ 53％ APB，左 MT 43％ 39％ 42％ 43％ TA，右 MT 80％ 64％ 67％ 70％

从以上结果可以看出，与单脉冲刺激相比，每位受试者至少一个部位在至少 一种成对脉冲范式下的MT显著降低。由于各受试者的颅内解剖结构不同，所以 对于某些受试者还有更有效的范式。因此，在映射或治疗之前可以简单地确定哪 种成对脉冲范式最适合特定受试者的脑部的区域(可从上述三种范式或本文所述 的其他范式中选择)。

本文所述的全部方法可以例如通过包括为执行或调控所述步骤而设置的控 制装置的系统得以实现。能够执行所述功能的控制装置的一个例子是与非暂时性 的计算机可读媒介相连的处理器，其存储有使所述处理器执行和/或调控本文所公 开的方法步骤的一组指令。

本文所公开的实施例和具体实施方式对于本发明的概念是说明性的。本领域 的普通技术人员将认识到本发明的变体和额外应用，虽然本文没有明确地将其公 开，但其并不脱离本发明的范围。