左心室舒张功能改善剂

摘要

本发明提供一种心力衰竭的治疗剂，其可在不依赖利尿作用或血管舒张作用的情况下改善左心室的舒张功能本身，控制舒张功能衰竭的病状而防止复发，改善同一病状导致的呼吸困难及致死。4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸通过直接作用于心脏来改善左心室的舒张功能，在心力衰竭中，可特别有效地治疗舒张功能衰竭。因此，通过本发明，可以提供一种可改善尚未确立有效的治疗方法的舒张功能衰竭的新型心力衰竭治疗剂。

说明书

技术领域

本发明涉及含有4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物或它们的环糊精包合物的左心室舒张功能改善剂、及使用了以上左心室舒张功能改善剂的心力衰竭的治疗及/或症状改善用途、特别是舒张性心力衰竭的治疗及/或症状改善用途。

技术背景

心力衰竭，为由于各种原因心脏的泵功能降低，因此无法绝对或相对地泵送符合外周主要脏器的氧需要量的血液量的状态，并且在肺、体静脉循环系统或者在两个循环系统引起充血从而对日常生活产生障碍的状态。心力衰竭的患者由于在劳作时呼吸困难、呼吸短促、倦怠感、尿量减少、四肢浮肿、肝肿大等的症状而显著地妨碍QOL。

目前，推断我国有100万以上的心力衰竭患者，由于近年来生活习惯的欧美化及高龄化，其数量确实正年年持续增加。另外，在美国及欧州分别也存在数百万的心力衰竭患者，预测今后会进一步增加。此外，公知心力衰竭为预后较差的疾病之一，例如如报告所示：心力衰竭患者整体的5年存活率为50%、重症心力衰竭患者的3年存活率为30%，显示与癌同等程度的预后。如上所述，由于心力衰竭从患者众多及预后的恶劣程度，因此，定位为极重大的疾病。

在治疗心力衰竭时，通常根据其心力衰竭的病状为慢性的或急性的来对治疗方针进行判断。

显示慢性病变的所谓慢性心力衰竭为长期显示进行性的恶化的心力衰竭，例如公知伴随心肌病及瓣膜病等而产生。作为对慢性心力衰竭的治疗，例如可给药血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β-阻滞剂、洋地黄、利尿剂、或抗醛固酮剂等。

另一方面，显示急性病变的所谓急性心力衰竭为心脏的泵功能的代偿功能急速发生衰减而导致的心室填充压上升，从而产生向主要脏器中的灌流衰竭，基于上述原因症状或症候急速出现的状态。作为对急性心力衰竭的治疗，为了尽可能早期去除充血和呼吸困难的症状，静脉内给药利尿剂或血管舒张剂，特别在有低灌流现象的情况下，使用多巴胺及多巴酚丁胺等强心剂。

作为心力衰竭的病状，迄今为止只有呈现出左心室的收缩功能衰竭的收缩性心力衰竭受到关注，但近年来，开始将左心室泵出率(Left VentricularEjection Fraction：LVEF、左心室收缩力的指标)为正常或轻度降低的心力衰竭、即所谓舒张性心力衰竭视为问题。

公知舒张性心力衰竭在女性及高龄者中较多，特别多发于高血压及糖尿病的患者。舒张性心力衰竭患者的心脏的解剖学特征为向心性的肥大，虽然心脏的大小与健康人看不出差别，但心室壁肥厚，心肌逐渐纤维化逐。其结果，在舒张期心室无法进行充分舒张，在血液没能填充时转为收缩，因此，无法泵出充分的血液量。

舒张性心力衰竭的患者约占心力衰竭患者整体的约半数，尽管这些患者的生命预后与收缩性心力衰竭患者为同等程度，但目前以心力衰竭患者作为对象的治疗剂几乎均以LVEF降低的收缩性心力衰竭患者作为对象进行临床试验，证明了具有改善舒张功能衰竭的作用、且改善舒张性心力衰竭患者的生命预后的药物并不存在。

对于舒张性心力衰竭患者的急性恶化期，与收缩性心力衰竭患者的情况同样地使用利尿剂或静脉舒张性的血管舒张剂。然而，若对舒张性心力衰竭患者给药这些药物，则心排出量及血压容易降低，与收缩性心力衰竭患者相比复发的高频率发生，反复出院住院成为问题。

另外，即使被诊断为收缩性心力衰竭的患者中，据说实际上这些患者几乎都有左心室舒张功能障碍。

由于用急性期治疗中所使用的现有药物不能选择性地改善左心室舒张功能障碍，并且由于存在肺充血或呼吸困难症状未改善的患者或者改善耗费时间的患者，因此，期望新型的治疗药物。

如上所述，现状是对于舒张性心力衰竭或者左心室舒张功能障碍有效的治疗法并不存在，因此，开发新型的治疗方法为当务之急。

另一方面，相对于作为前列腺素E2的受体亚型的EP4，4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物或其前体药物、或它们的环糊精包合物为前列腺素E2受体亚型EP4的选择性激动剂，公开了有对下述疾病有效(参照专利文献1、2、3及4)：免疫疾病(肌肉萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、修格兰氏症候群、慢性类风湿关节炎、全身红斑性狼疮等自身免疫疾病、脏器移植后的排斥反应等)、哮喘、神经细胞死亡、关节炎、肺病、肺纤维化症、肺气肿、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、肝病、急性肝炎、肾炎(急性肾炎、慢性肾炎)、肾衰竭、高血压、心肌缺血、全身性炎症反应综合征、败血症、噬血细胞综合征、巨噬细胞活化综合征、斯蒂尔病、川崎病、烧伤、全身性肉芽肿症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、透析时的高细胞激素血症、多脏器衰竭、休克、胃溃疡、十二指肠溃疡等消化道溃疡、口腔炎、秃头症、脱发症、骨质流失病、睡眠障碍、血栓症、下尿路疾病、高钾血症、神经退化疾病等。

另外，公开有由于EP4选择性激动剂显示肾血管舒张活性，因此对于肾衰竭或者肾功能障碍或由其引起的充血性心力衰竭等状态有效(参照专利文献5)。

另一方面，也公知对EP4具有拮抗作用的化合物对心力衰竭起治疗性作用(参照专利文献6)。

如上所述，由于EP4对心力衰竭的病状发挥促进功能还是抑制功能存在相反的见解，因此，处于无法在科学上获得一致的见解的状况。当然，作为EP4激动剂的4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物或其前体药物、或它们的环糊精包合物具有左心室舒张功能的改善作用，对心力衰竭患者、特别是舒张性心力衰竭患者发挥治疗作用没有任何记载和提示。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2003/009872

专利文献2：WO2006/016689

专利文献3：WO2006/016695

专利文献4：日本特开2006-321737号公报

专利文献5：日本特开2001-233792号公报

专利文献6：WO2002/016311

发明内容

发明要解决的问题

舒张性心力衰竭虽然为由心脏、特别是左心室的舒张功能的障碍引起的疾病，但由于目前并不存在对左心室的舒张功能本身显示改善作用的药物，因此，眼下并不存在可优先治疗舒张性心力衰竭的有效的药物治疗。

针对急性恶化期的舒张性心力衰竭患者，虽然有时在减轻肺充血和呼吸困难症状的目的下将利尿剂或血管舒张剂开处方，但其不是解决这些病状原因的左心室舒张功能障碍本身的原因，不能防止复发。

即，本发明的课题在于提供药物，所述药物可在不依赖利尿作用或血管舒张作用而改善左心室的舒张功能本身，控制舒张性心力衰竭及左心室舒张功能障碍的病状从而防止复发，并且可改善由同一病状引起的呼吸困难及致死。

解决问题的方法

EP4激动剂通常具有血管舒张作用及肾功能障碍改善作用，因此，预测可改善心力衰竭患者的充血状态。然而，由于这些作用与现有的血管舒张剂具有相同的作用，因此，无法改善舒张性心力衰竭或者左心室舒张功能障碍。因此，在对舒张性心力衰竭患者给药的情况下，也有可能限于诱发与利尿剂或血管舒张剂同样的问题，即心排出量的降低、血压的降低、以及高频率的复发等。

本发明人进行了锐意研究，结果发现，作为EP4激动剂公知的化合物中，4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸(以下有时简称为化合物A。)通过直接作用于心脏，改善左心室的舒张功能，特别是在心力衰竭中，也可有效地治疗舒张功能衰竭/舒张功能障碍，完成了本发明。

即，本发明如下所述。

1.左心室舒张功能改善剂，其含有4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、或它们的环糊精包合物；

2.如上述1所述的左心室舒张功能改善剂，其为心力衰竭的治疗及/或症状改善剂；

3.如上述2所述的左心室舒张功能改善剂，其中，心力衰竭为急性心力衰竭或慢性心力衰竭；

4.如上述2或3所述的左心室舒张功能改善剂，其中，心力衰竭为舒张性心力衰竭；

5.如上述2所述的左心室舒张功能改善剂，其中，症状为充血、呼吸困难、呼吸短促、倦怠感、尿量减少、四肢浮肿及/或肝肿大；

6.如上述1～5中任一项所述的左心室舒张功能改善剂，其兼具左心室收缩功能改善作用；

7.如上述6所述的左心室舒张功能改善剂，其为收缩性心力衰竭的治疗及/或症状改善剂；

8.如所述7所述的左心室舒张功能改善剂，其中，症状为充血、呼吸困难、呼吸短促、倦怠感、尿量减少、四肢浮肿及/或肝肿大；

9.心力衰竭的存活率改善剂，其含有4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、或它们的环糊精包合物；

10.左心室伸展性改善剂，其含有4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、或它们的环糊精包合物；

11.心肌纤维化抑制剂，其含有4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、或它们的环糊精包合物；

12.心力衰竭治疗用药物，其为通过将4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物或它们的环糊精包合物，与选自血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β-阻滞剂、洋地黄制剂、利尿剂、利钠肽、血管舒张剂、磷酸二酯酶III抑制剂及/或抗醛固酮剂中的1种以上的化合物组合得到的药物；

13.舒张性心力衰竭的治疗及/或症状改善剂，其含有兼具左心室收缩功能改善作用和左心室舒张功能改善作用的药物，其中与左心室收缩功能相比，该药物进一步选择性地改善左心室舒张功能；

14.如上述13所述的舒张性心力衰竭的治疗及/或症状改善剂，其中，药物为4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、或它们的环糊精包合物；

15.选择性左心室舒张功能改善剂，其含有4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、或它们的环糊精包合物作为有效成分，与左心室收缩功能相比选择性地改善左心室舒张功能；

16.如上述15所述的选择性左心室舒张功能改善剂，其为舒张性心力衰竭的治疗及/或症状改善剂；

17.心力衰竭治疗剂，其含有4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、或它们的环糊精包合物作为有效成分，且该心力衰竭治疗剂使呈现心力衰竭病状的哺乳动物的Peak positive dP/dt和Peak negative dP/dt产生变化，其中，由该心力衰竭治疗剂给药前后的值算出的Peak negative dP/dt的变化率比Peakpositive dP/dt的变化率大；

18.如上述17所述的心力衰竭治疗剂，其为舒张性心力衰竭的治疗及/或症状改善剂；

19.伴随高血压的心力衰竭的发病预防剂，其含有4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、或它们的环糊精包合物；

20.舒张性心力衰竭的治疗及/或症状改善剂，其含有4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、或它们的环糊精包合物；

21.舒张功能障碍的心力衰竭的治疗剂，其含有4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、或它们的环糊精包合物；

22.心排出量改善剂，其含有4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、或它们的环糊精包合物；

23.左心室舒张功能改善方法，其中，对哺乳动物给药4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、或它们的环糊精包合物；

24.心力衰竭的治疗及/或症状改善方法，其中，对哺乳动物给药4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、或它们的环糊精包合物；

25.4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、或它们的环糊精包合物在制备用于左心室舒张功能改善剂中的用途；

26.4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、或它们的环糊精包合物在制备用于心力衰竭的治疗及/或症状的改善剂中的用途；

27.化合物4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、或它们的环糊精包合物，其用于改善左心室舒张功能；

28.化合物4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、或它们的环糊精包合物，其用于治疗心力衰竭及/或症状改善；

29.用于降低现有的心力衰竭治疗剂的给药量的药物，其含有4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、或它们的环糊精；以及，

30.用于降低现有的心力衰竭治疗剂的副作用的药物，其含有4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、或它们的环糊精。

发明效果

4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸(化合物A)、其盐、其溶剂合物或其前体药物、或它们的环糊精包合物(以下有时简称为“本发明的药物中所使用的化合物”。)除了具有血管舒张作用以外，还具有直接作用于心脏并改善左心室的舒张功能障碍的作用，因此，在急性、慢性的心力衰竭中，对舒张性心力衰竭特别有效，比现有的血管舒张剂更有效地改善肺充血、呼吸困难、呼吸短促、倦怠感、尿量减少、四肢浮肿及/或肝肿大等。另外，通常在收缩性心力衰竭中也有左心室舒张功能障碍，现有的利尿剂/血管舒张剂无法改善左心室舒张功能障碍，因此，本发明的药物中所使用的化合物即使在收缩性心力衰竭中与现有的利尿剂/血管舒张剂相比，也可期待有更高的有效性。

附图说明

图1表示急性心力衰竭模型中的化合物A及现有的心力衰竭治疗剂的米力农的左心室松弛作用和左心室收缩作用的强度平衡；

图2表示慢性心力衰竭模型中的化合物A及米力农对于存活率的影响；

图3表示慢性心力衰竭模型中的化合物A及米力农对于左心室舒张性指标(舒张期壁应力：DWS)的影响。

具体实施方式

本发明的药物中所使用的化合物可以改善左心室的舒张功能，可以改善左心室的舒张功能障碍的状态，即左心室舒张功能衰竭(或者有时也简称为舒张功能衰竭。)。

在本说明书中，心力衰竭包括急性期或慢性期的心力衰竭，即急性心力衰竭或慢性心力衰竭。急性心力衰竭的定义有时也包括急性恶化期的慢性心力衰竭。另外，心力衰竭也称为充血性心力衰竭。

关于心力衰竭，心脏具有的功能障碍和其引起的病状如下述表1所示。舒张性心力衰竭(舒张期心力衰竭)为仅左心室的舒张功能障碍，而收缩功能正常或轻度降低的心力衰竭。另一方面，收缩性心力衰竭(收缩期心力衰竭)，左心室的收缩功能和舒张功能均被阻碍。舒张性心力衰竭及收缩性心力衰竭有时也分别称为舒张衰竭及收缩衰竭。另外，也将左心室舒张功能障碍的状态称为左心室舒张功能障碍、左心室舒张功能衰竭、左心室舒张障碍或左心室舒张衰竭，将收缩功能障碍的状态称为左心室收缩功能障碍、左心室收缩功能衰竭、左心室收缩障碍或左心室收缩衰竭。

[表1]

本发明的药物中所使用的化合物通过改善左心室的舒张功能，进一步松弛动静脉来减轻对心脏的后负荷、前负荷，因此，对于舒张功能障碍的舒张性心力衰竭当然有效，而且对收缩功能及舒张功能两者障碍的收缩性心力衰竭也有效。

本发明的药物中所使用的化合物4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸(在本说明书中有时将其称为“化合物A”。)，即以下式表示的化合物、其盐、其溶剂合物、其前体药物或它们的环糊精包合物，为WO2003/009872中所公开的化合物。

[化学式1]

(式中，[化学式2]表示在纸面的后侧(即α-位)键合，[化学式3]表示在纸面的前侧(即β-位)键合。)。

[化学式2]

[化学式3]

化合物A的盐包括药理学上可接受的全部物质。药理学上可接受的盐优选毒性较少且水溶性的物质。作为适当的盐，例如可列举：碱金属(钾、钠、锂等)的盐、碱土金属(钙、镁等)的盐、铵盐(四甲基铵盐、四丁基铵盐等)、有机胺(三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)甲胺、赖氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等)的盐、酸加成盐(无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等)、有机酸盐(醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡萄糖酸盐等)等)等。

作为化合物A的适当的溶剂合物，例如可列举：水、醇类溶剂(例如乙醇等)等的溶剂合物。溶剂合物优选为低毒性且水溶性。另外，化合物A的溶剂合物也包括化合物A的盐(碱(土)金属盐、铵盐、有机胺盐、酸加成盐等)溶剂合物。

作为化合物A的前体药物，例如可列举：化合物A或其盐的羧基被酯化、酰胺化的化合物(例如化合物A的羧基被甲酯化、乙酯化、丙酯化、丁酯化、苯酯化、羧甲酯化、二甲氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、1-{(乙氧基羰基)氧基}乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、1-{[(环己氧基)羰基]氧基}乙基酯化、甲基酰胺化的化合物等)等。

可以根据期望使用α-、β-或者γ-环糊精、或者这些的混合物，通过使用日本特公昭50-3362号、日本特公昭52-31404号或日本特公昭61-52146号说明书中记载的方法将化合物A、其盐、其溶剂合物或其前体药物转换为环糊精包合物。

需要说明的是，化合物A、其盐、其溶剂合物、其前体药物或它们的环糊精包合物可以单独使用任一种，也可以作为二种以上的混合物进行使用。

[本发明的药物中所使用的化合物的制备方法]

4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、其前体药物或它们的环糊精包合物可以通过利用如上所述公知的方法，例如WO2003/009872中所记载的方法等并根据期望组合日本特公昭50-3362号、日本特公昭52-31404号或日本特公昭61-52146号说明书中记载的方法来进行制备。

[毒性]

本发明的药物中所使用的化合物的毒性非常低，作为医药使用充分安全。例如，化合物A在对狗的4周反复经口给药中，至少单次给药中显示血管舒张作用的给药量的30倍为止，均未显示毒性现象。

[在医药品中的应用]

本发明的药物中所使用的化合物由于具有改善左心室的舒张功能的作用，因此，对心力衰竭(急性心力衰竭或慢性心力衰竭)有效。在心力衰竭中，特别是对左心室泵出率正常或轻度降低的心力衰竭，即舒张性心力衰竭有效。舒张性心力衰竭有时也称为舒张衰竭。另外，本发明的药物中所使用的化合物通过改善左心室的舒张功能和收缩功能，进一步松弛动静脉来减轻对心脏的后负荷、前负荷，因此，对舒张功能障碍的舒张性心力衰竭当然有效，而且对收缩功能及舒张功能两者有障碍的收缩性心力衰竭也有效。

本发明的药物中所使用的化合物通过对舒张功能衰竭或收缩功能衰竭患者给药，可以改善伴随这些病状的肺充血、呼吸困难、呼吸短促、倦怠感、尿量减少、四肢浮肿及/或肝肿大等。

另外，本发明的药物中所使用的化合物如在后述的实施例中所示，作为心力衰竭的存活率改善剂、左心室伸展性改善剂、作为心肌纤维化抑制剂也有用。进一步，本发明的药物中所使用的化合物作为QOL的改善剂、心排出量改善剂也有用。

在此，所谓心力衰竭的存活率改善是指对心力衰竭已发病的哺乳动物(人、狗、大鼠等)给药本发明的药物中所使用的化合物时的存活率与非给药的情况相比延长的情况。例如一般认为心力衰竭患者整体的5年存活率约为50%，但在给药本发明的药物的情况下，5年存活率可改善为约60%以上，优选约70%以上，进一步优选约80%以上。即使在未改善存活率的情况下，由于改善充血、呼吸困难、呼吸短促、倦怠感、尿量减少、四肢浮肿及/或肝肿大等，因此，可改善QOL。

在此，所谓心肌纤维化抑制是指对心力衰竭已发病的哺乳动物(人、狗、大鼠等)反复给药本发明的药物中所使用的化合物时，与非给药相比可抑制心肌纤维化的发展。由于心肌纤维化的抑制与左心室的伸展性降低(即左心室的被动性舒张障碍)的抑制相关，因此，可改善左心室舒张功能障碍。

另外，如上所述，舒张性心力衰竭的患者由于心室壁的肥厚和心肌的纤维化，在舒张期心室无法充分舒张从而无法泵出充分的血液量。由于本发明的药物中所使用的化合物抑制心肌的纤维化且抑制左心室的伸展性降低，因此，可作为心排出量改善剂使用。本发明的药物中所使用的化合物是否改善了心排出量，可使用侵入、非侵入或低侵入的心排出量监测装置简便地进行测定、判断。

为了在上述的目的下使用本发明的药物中所使用的化合物，将本发明的药物中所使用的化合物进行适宜制剂化后，通常只要进行全身的或局部的、经口或非经口形式的给药即可。作为非经口给药，可列举：静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、经皮给药等。本发明的药物中所使用的化合物的给药路径只要为可在生物体内给药其有效量的方法，任意方法都可以，但优选例如经口给药以及注射给药、或者作为贴剂进行给药。

给药量根据年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、给药期间等而不同，但通常成人每人每次在0.1ng～1mg的范围进行1天1次至多次的经口给药，或者成人每人每次在0.1ng～1mg的范围进行1天1次至多次的非经口给药，或在1天内在1小时～24小时的范围内持续向静脉内给药。例如在经口给药本发明的药物中所使用的化合物的情况下，优选成人每人每次在100ng～10μg的范围内1天给药1次～5次。

当然，如上所述，给药量根据各种条件发生变动，因此，有比上述给药量少的量就充分的情况，另外也有需要超过范围给药的情况。

另外，可以将本发明的药物中所使用的化合物与以下现有的心力衰竭治疗剂组合并对心力衰竭患者给药：例如血管紧张素转化酶抑制剂(依那普利、赖诺普利、雷米普利、卡托普利、贝那普利、福辛普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、群多普利等)、血管紧张素II受体拮抗剂(缬沙坦、坎地沙坦、氯沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦等)、交感神经兴奋药(多巴胺、多巴酚丁胺等)、β-阻滞剂(卡维地洛、比索洛尔、美托洛尔等)、洋地黄制剂(地高辛、洋地黄毒甙等)、利尿剂(呋塞米、布美他尼、氨苯蝶啶、三氯噻嗪、阿佐塞米、托伐普坦、利尿酸、阿米洛利等)、利钠肽(卡培立肽、奈西利肽等)、血管舒张剂(硝酸甘油、二硝酸异山梨醇、尼卡地平、尼可地尔、考福辛达罗帕特等)、磷酸二酯酶III抑制剂(米力农、氨茶碱、皮莫苯达、奥普力农等)或抗醛固酮剂(螺内酯、依普利酮等)等。本发明的药物中所使用的化合物和上述的心力衰竭治疗剂可以制剂化为含有两者的单一制剂并同时给药。或者，也可以将两者分别制剂化后分别或同时给药。

通过将本发明的药物中所使用的化合物与现有的心力衰竭治疗剂组合，可以降低现有的心力衰竭治疗剂的给药量，也可以抑制通常被称为副作用的不希望产生的现象。即，本发明的药物中所使用的化合物作为上述例举那样的心力衰竭治疗剂的给药量的降低剂或副作用减轻剂也有用。

作为给药本发明的药物中所使用的化合物时的制剂化的方法，可列举：用于经口给药的内服用固体剂、内服用溶液剂及用于非经口给药的注射剂、外用剂、栓剂或吸入剂等。本发明的药物中所使用的化合物可以利用公知的方法，例如WO2003/009872中所记载的方法等进行制剂化。

用于经口给药的内服用固体剂包括片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等。胶囊剂包括硬胶囊及软胶囊。另外，片剂包含舌下片、口腔内贴片、口腔内速崩片等。

如上所述的内服用固体剂中，本发明的药物中所使用的化合物可直接使用，或与以下成分混合并根据常法进行制剂化来使用：赋形剂(乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉等)、粘合剂(羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸铝镁等)、崩解剂(纤维素羟乙酸钙等)、润滑剂(硬脂酸镁等)、稳定剂、增溶剂(谷氨酸、天冬氨酸等)等。另外，可以根据需要用包衣剂(白糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等)进行包覆，另外，也可以用2个以上的层进行包覆。进一步也包括如明胶这样的可被吸收的物质的胶囊。

舌下片可依据公知的方法制造、制备。例如可在本发明的药物中所使用的化合物中混合下述成分并依据常法制剂化来使用：赋形剂(乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、胶态二氧化硅、淀粉等)、粘合剂(羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸铝镁等)、崩解剂(淀粉、L-羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、纤维素羟乙酸钙等)、润滑剂(硬脂酸镁等)、溶胀剂(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波姆(carbopole)、羧甲基纤维素、聚乙烯基醇、黄原胶、瓜尔胶等)、溶胀辅助剂(葡萄糖、果糖、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖、海藻糖、磷酸盐、柠檬酸盐、硅酸盐、甘氨酸、谷氨酸、精氨酸等)、稳定剂、增溶剂(聚乙二醇、丙二醇、谷氨酸、天冬氨酸等)、香料(橙、草莓、薄荷、柠檬、香草等)等。另外，可以根据需要用包衣剂(白糖、明胶、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等)进行包覆，另外，也可以用2个以上的层进行包覆。另外，也可以根据需要加入常用的防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等添加物。

口腔内贴片可依据公知的方法进行制造、制备。例如可在本发明的药物中所使用的化合物中混合下述成分并依据常法进行制剂化来使用：赋形剂(乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、胶态二氧化硅、淀粉等)、粘合剂(羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸铝镁等)、崩解剂(淀粉、L-羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、纤维素羟乙酸钙等)、润滑剂(硬脂酸镁等)、粘着剂(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波姆(carbopole)、羧甲基纤维素、聚乙烯基醇、黄原胶、瓜尔胶等)、粘着辅助剂(葡萄糖、果糖、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖、海藻糖、磷酸盐、柠檬酸盐、硅酸盐、甘氨酸、谷氨酸、精氨酸等)、稳定剂、增溶剂(聚乙二醇、丙二醇、谷氨酸、天冬氨酸等)、香料(橙、草莓、薄荷、柠檬、香草等)等。另外，可以根据需要用包衣剂(白糖、明胶、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等)进行包覆，另外，也可以用2个以上的层进行包覆。另外，也可以根据需要加入常用的防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等添加物。

口腔内速崩片可依据公知的方法制造、制备。例如可直接使用本发明的药物中所使用的化合物，或者在原粉末或造粒原粉末粒子中与以下成分混合并依据常法进行制剂化来使用：适当的包衣剂(乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物等)、在使用增塑剂(聚乙二醇、柠檬酸三乙酯等)实施了包覆的有效成分中与赋形剂(乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、胶体硅、淀粉等)混合、粘合剂(羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸铝镁等)、崩解剂(淀粉、L-羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、纤维素羟乙酸钙等)、润滑剂(硬脂酸镁等)、分散辅助剂(葡萄糖、果糖、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖、海藻糖、磷酸盐、柠檬酸盐、硅酸盐、甘氨酸、谷氨酸、精氨酸等)、稳定剂、增溶剂(聚乙二醇、丙二醇、谷氨酸、天冬氨酸等)、香料(橙、草莓、薄荷、柠檬、香草等)等。另外，可以根据需要用包衣剂(白糖、明胶、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等)进行包覆，另外，也可以用2个以上的层进行包覆。另外，也可以根据需要加入常用的防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等添加物。

用于经口给药的内服用液剂含有药学上可接受的水剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、酏剂等。如上所述的液剂中，将本发明的药物中所使用的化合物溶解、悬浮或乳化于通常使用的稀释剂(精制水、乙醇或它们的混合液等)中。进一步，该液剂可以含有湿润剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂、缓冲剂等。

作为用于非经口给药的注射剂，包括溶液、悬浮液、乳液以及使用时在溶剂中进行溶解或悬浮而使用的固体注射剂。使本发明的药物中所使用的化合物溶解、悬浮或者乳化于溶剂中进而使用注射剂。作为溶剂，例如可使用注射用蒸馏水、生理盐水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇这样的醇类等及它们的组合。进一步，该注射剂可以含有稳定剂、增溶剂(谷氨酸、天冬氨酸、Polysorbate80(注册商标)等)、悬浮剂、乳化剂、无痛化剂、缓冲剂、防腐剂等。这些可在最终工序中进行终端灭菌或者通过无菌操作法来进行制造、制备。另外，也可以制造无菌的固体剂，例如冷冻干燥产品，在其使用前溶解于无菌化、无菌的注射用蒸馏水或者其它的溶剂中使用。

贴剂可利用公知或通常所使用的处方来进行制造。例如使本发明的药物中所使用的化合物熔融在基质中，使其延展涂布在支持体上来进行制造。贴剂用基质可选自公知或者通常所使用的物质。例如可单独或混合使用2种以上选自高分子基质(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异丁烯橡胶、丙烯酸酯树脂、丙烯酸类共聚树脂、硅橡胶等)、油脂、高级脂肪酸、经皮吸收促进剂(油酸、肉豆蔻酸异丙酯、D-薄荷醇、克罗米通等)、增粘剂(松香衍生物、脂环族饱和烃树脂等)、刺激抑制剂(甘油、克罗米通等)中的物质。还可以含有防腐剂、抗氧化剂、增香剂等。贴剂例如可列举：硬膏剂(例如基质(粘合单层)型贴剂、储库型贴剂等)、糊剂等。进一步，基质型贴剂包括药物分散型的基质型贴剂、药物溶解型的基质型贴剂等。硬膏剂也称为胶带剂。

实施例

下面，利用实施例对本发明进行详述，但本发明并不限定于这些实施例。

(1)急性心力衰竭模型中的血液动力学的评价

<模型动物的制作>

急性心力衰竭模型利用以下的方法进行制作。将雄性比格犬(体重10kg以上)用戊巴比妥钠(30mg/kg、静脉内给药)导入麻醉后，将气管导管插管在气管上，与人工呼吸器连结。人工呼吸器设定：呼吸次数为每分钟换气15次，一次换气量为每次换气量20mL/kg，使用混合气体(大致为空气:O₂=3:0.2)对呼吸进行管理。将动物固定于侧卧位，并将左胸部、左右大腿部及颈部的毛刮除。从右桡侧皮静脉持续静脉注入戊巴比妥钠(5mg/kg/hr)，维持麻醉。在左侧第四根肋骨进行开胸，将升主动脉起始部剥离。通过在左大腿静脉的导管静脉内插入的导管持续静脉内给药(5mL/min)乳酸林格氏液。另外，为了抑制心律失常的发生，直到实验结束在容量负荷(与乳酸林格氏液混合)的同时持续给药盐酸普萘洛尔(0.3mL/min)。给药乳酸林格氏液30分钟后，将左冠动脉前降支结扎(冠状动脉左前降支：LAD)。血液动力学稳定后，在左大腿静脉持续给药盐酸甲氧胺。为了使全身血管阻力增大、心排出量降低，以盐酸甲氧胺5～10μg/kg/min的用量进行维持，以使心排出量比容量负荷前低20%以上，直到实验结束持续进行给药。

<试验化合物的给药>

盐酸甲氧胺持续给药开始后，心排出量降低至比乳酸林格氏液给药前低20%以上，并且其他的血液动力学稳定的时刻开始，从右大腿静脉给药生理盐水(0.3mL/min)30分钟(给药前期)。然后，依据下表的给药量从右大腿静脉分别渐增给药下述药物30分钟：化合物A、(11α,13E,15α)-9-氧代-11,15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17,18,19,20-四去甲-5-噻前列腺-13-烯酸甲酯(WO2000/003980的实施例1中记载的EP4激动剂。以下简称为化合物B。)、以及现有的作为心力衰竭治疗剂的卡培立肽(心房钠尿肽)、硝酸甘油(血管扩张剂)、尼可地尔(血管扩张剂)、及米力农(磷酸二酯酶III抑制剂：具有强心作用及血管扩张作用的化合物)。以下表示给药组(各4例)及给药量。

[表2]

给药组给药量(2用量渐增给药)介质生理盐水化合物A3、10ng/kg/min化合物B3、10ng/kg/min卡培立肽0.3、1μg/kg/min硝酸甘油1、3μg/kg/min尼可地尔10、30μg/kg/min米力农1、3μg/kg/min

在给药前期以及各用量的持续给药中每10分钟进行心血液动力学的测定。

<血液动力学测定>

通过插入于右大腿动脉的导管引导器将猪尾形导管引导、留置在左心室中，与一次性血压传感器连接，经由测定用放大器测定左心室内压(左心室压力：LVP)。进一步，使用循环动态分析软件由LVP波形分析左心室舒张末期血压(left ventricular end-diastolic pressure：LVEDP：前负荷的指标)、全身血管阻力(systemic vascular resistance：SVR：后负荷的指标)、心排出量(cardiacoutput：CO)、Peak positive dP/dt(Peak+dP/dt：左心室收缩功能的指标)、Peaknegative dP/dt(Peak-dP/dt：左心室舒张功能的指标)、尿量及动脉血氧分压(PaO₂：肺中的血液氧化能力的指标，PaO₂的降低表示呼吸系统异常，即呼吸衰竭。)。

<结果>

将各试验化合物在给药60分钟后的Peak negative dP/dt的变化率(%)如下表3所示，将化合物A与米力农的Peak negative dP/dt的变化率(%)与Peakpositive dP/dt的变化率(%)如图1所示。

[表3]

Peak negative dP/dt变化率(%)化合物A48化合物B-3卡培立肽-6硝酸甘油-8尼可地尔-7米力农23

如表3所示，化合物A与现有的作为心力衰竭治疗剂的卡培立肽、硝酸甘油、尼可地尔及米力农相比，显示较强的左心室舒张功能改善作用。另外，化合物A使心排出量增加约60%。

另外，如图1所示，与舒张功能改善作用相比化合物A显示缓和的收缩功能改善作用(Peak+dP/dt变化率=16%)。另一方面，与舒张功能改善作用相比现有的心力衰竭治疗剂米力农的收缩功能改善作用(Peak+dP/dt变化率=38%)较强，强心作用优越。根据以上的结果，由于米力农的强心作用较强，因此未必一定适于对收缩功能正常的舒张性心力衰竭患者给药，但与收缩功能改善作用相比化合物A由于选择性地改善左心室舒张功能，因此认为其对舒张功能和收缩功能均障碍的收缩性心力衰竭患者当然有效，而且对收缩功能正常的舒张性心力衰竭患者也有效。另外，米力农在正常狗中显示较强的左心室收缩作用，但化合物A相对于正常狗未显示左心室舒张作用或左心室收缩作用，因此化合物A具有病状特异性地对左心室舒张作用及左心室收缩作用发挥令人吃惊的作用。进一步，化合物A也改善了尿量及动脉血氧分压(尿量变化率=145.4%、PaO₂变化率=111.5%)。

进一步，如下述的表4所示，化合物A和作为EP4激动剂已知的化合物B的左心室舒张末期压及全身血管阻力的变化率大致相同，因此，化合物A和化合物B显示同等的血管舒张作用，另一方面，化合物B未发现舒张功能改善作用或收缩功能改善作用(Peak+dP/dt变化率=-4%；Peak-dP/dt变化率=-3%)。

[表4]

变化率(%)化合物A化合物B左心室舒张末期压-42-41全身血管阻力-34-43Peak positive dP/dt16-4Peak negative dP/dt48-3

由以上的结果显示，本发明的药物中所使用的化合物并不是如化合物B那样的已知的EP4激动剂，其对心脏兼具直接的较强的左心室舒张功能改善作用以及缓慢的收缩功能改善作用，因此，可成为有用的急性心力衰竭的治疗剂。另外，也启示可改善急性心力衰竭中的尿量减少及呼吸困难等症状。

(2)急性心力衰竭模型中的化合物A和结构类似化合物的作用比较

在与上述(1)相同的试验中，评价化合物A和结构类似的以下的EP4激动剂的左心室舒张功能改善作用。

化合物C：日本特开2001-181210号公报的实施例2中记载的化合物(给药量：3μg/kg/min)

[化学式4]

化合物D：WO2003/007941的实施例5中记载的化合物(给药量：1μg/kg/min)

[化学式5]

化合物C及D的给药量设定为显示出与化合物A同等的血管舒张作用的用量。

<结果>

如下述的表5所示，化合物C及化合物D在与化合物A显示大致同等的血管舒张作用的给药量下未发现舒张功能改善作用或收缩功能改善作用。

[表5]

变化率(%)化合物C化合物D左心室舒张末期压-37-46全身血管阻力-14-42Peak positive dP/dt2-9Peak negative dP/dt-1-5

由以上的结果显示，本发明的药物中所使用的化合物所具有直接的较强的左心室舒张功能改善作用，其为在与化合物A结构类似的化合物中未发现的出人意料的作用。

(3)使用达尔大鼠的心功能测定及存活率评价

<模型动物的制作>

通过对47日龄的雄性DIS/Eis大鼠(达尔大鼠)饲喂高食盐负荷大鼠用的固体饲料(食盐相当于8%)，制作高血压性的心力衰竭，即舒张性心力衰竭模型。在正常对照组(10例)中，饲喂正常大鼠用固体饲料(相当于食盐0.3%)。

<试验化合物的给药>

试验化合物使用胃管以5mL/kg的给药容量1天2次，对13周龄的达尔大鼠反复进行经口给药90天。化合物A的给药用量设为300μg/kg，米力农的给药用量设为1000μg/kg(各30例)。

<心功能评价>

在开始给药前(12周龄：分组值)、给药45天及给药91天，在利用动物全身麻醉器的2%异氟醚麻醉下使用超声波图像诊断装置测定心功能。对大鼠的胸部除毛，将线性探针与胸部接触，以M-模式测定左心室舒张末期直径、左心室收缩末期直径、舒张末期左心室前壁厚、舒张末期左心室后壁厚、收缩末期左心室后壁厚、左心室后壁心外膜面的变化。另外，算出左心室泵出率(LVEF)及成为左心室舒张功能的指标的左心室伸展性指标(DWS)。

<存活率评价>

在实验期间，进行1天1-2次的一般状态的观察，确认生死及记录一般症状。

<结果>

将结果示于图2及3。

在作为慢性心力衰竭的模型已知的达尔大鼠心力衰竭模型中，化合物A大幅改善了DWS。这是指抑制心力衰竭导致的左心室的伸展性降低，即心肌的纤维化，改善了左心室舒张功能。另外，化合物A大幅改善了存活率。

另一方面，现有的作为心力衰竭治疗剂的米力农未改善DWS，和化合物A相比对存活率的改善的程度也较低。

由以上的结果显示，本发明的药物中所使用的化合物具有较强的左心室舒张功能改善作用，也改善存活率等，可成为有用的慢性心力衰竭的治疗剂。

另外，显示大幅改善高血压性的心力衰竭的预后，因此，本发明的药物中所使用的化合物可成为伴随高血压的心力衰竭的发病预防剂。

[制剂例]

将本发明中所使用的代表性的制剂例表示如下。

制剂例1：片剂

利用常规方法混合4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸(50mg)、硬脂酸镁(10g)、羧甲基纤维素钙(20g)、微晶纤维素(920g)，压片，得到1片中含有5μg有效成分的片剂9000片。

制剂例2：注射剂

将4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸(50mg)及甘露醇(1500g)溶解于注射用蒸馏水(30L)中，将溶液用薄膜过滤器进行灭菌过滤后，将每3mL注入5mL容量的注射用安瓿中，得到在1安瓿中含有5μg有效成分的注射剂(9000安瓿)。

工业上的可利用性

本发明的药物中所使用的化合物具有左心室的舒张功能改善作用及收缩功能改善作用。因此，对心力衰竭(急性心力衰竭或慢性心力衰竭)有效，特别是对舒张功能衰竭有效。另外，对伴随心力衰竭的充血、呼吸困难、呼吸短促、倦怠感、尿量减少、四肢浮肿及/或肝肿大等症状也有效

因此，根据本发明，可提供一种可改善还没有确立有效的治疗方法的舒张功能衰竭的新型心力衰竭治疗剂。