公开/公告号CN103724328A
专利类型发明专利
公开/公告日2014-04-16
原文格式PDF
申请/专利权人 贝林格尔.英格海姆国际有限公司;
申请/专利号CN201310682370.3
申请日2009-12-17
分类号C07D401/14(20060101);C07D401/06(20060101);C07D405/14(20060101);C07D413/14(20060101);C07D403/14(20060101);C07D417/14(20060101);C07D471/10(20060101);A61K31/506(20060101);A61K31/5377(20060101);A61K31/55(20060101);A61K31/551(20060101);A61P29/00(20060101);A61P11/06(20060101);A61P13/12(20060101);A61P19/08(20060101);A61P25/04(20060101);A61P25/02(20060101);
代理机构11105 北京市柳沈律师事务所;
代理人张平元
地址 德国英格海姆
入库时间 2024-02-19 22:40:22
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2016-11-16
专利权的转移 IPC(主分类):C07D401/14 登记生效日:20161027 变更前: 变更后: 申请日:20091217
专利申请权、专利权的转移
2015-10-14
授权
授权
2014-05-14
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D401/14 申请日:20091217
实质审查的生效
2014-04-16
公开
公开
本申请是申请日为2009年12月17日、申请号为200980150778.8(国际申请号为PCT/EP2009/067378)、发明名称为“作为CCR2受体拮抗剂用于治疗炎症、哮喘和COPD的环状嘧啶-4-甲酰胺”的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及CCR2(CC趋化因子受体2)的新的拮抗剂，及其提供用于治疗以下病症和疾病的药物的用途：CCR2的活化为病因的病症和疾病，尤其肺病，如哮喘和COPD；神经性疾病，尤其疼痛疾病；免疫相关疾病，尤其糖尿病，包括糖尿病肾病；以及心血管疾病，尤其动脉粥样硬化。
发明背景
趋化因子为具有强趋化活性的小的促炎症反应的细胞因子家族。趋化因子为趋化性细胞因子，其由多种细胞释放以将多种细胞(例如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞和嗜中性粒细胞)吸引至炎症部位。
趋化因子受体(例如CCR2或CCR5)已显示为炎性和免疫调节性病症和疾病以及自身免疫性病变(例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化)的重要介体(mediator)。因此，调节趋化因子受体(例如CCR2和CCR5受体)的药物会在这些病症和疾病中有用。
具体地，已公认许多病症和疾病涉及发炎过程。这些炎症关键由单核细胞分化形成的巨噬细胞的活性引发和/或促进。已进一步发现，单核细胞的特征在于例如存在于膜中的CCR2的高度表达，而巨噬细胞中的CCR2表达较低。CCR2为单核细胞迁移的关键调节子(regulator)，该迁移可描述为单核细胞沿单核细胞化学引诱蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4)的梯度向发炎处的移动。
因此，为减少巨噬细胞诱发的炎症，需要通过拮抗剂阻断单核细胞CCR2，使得单核细胞较少被诱发移向发炎区域而转化为巨噬细胞。
基于以上所述，需要提供药理学上可接受的CCR2的有效拮抗剂。
发明内容
现已发现，这些有效的CCR2抑制剂可由通式(I)化合物以及其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式以及其溶剂合物和/或水合物形式提供，
其中R1为-L1-R7，
其中L1为连接基，其选自化学键或选自-C1-C2-亚烷基和-C1-C2-亚烯基(alkenylene)的基团，该-C1-C2-亚烷基和-C1-C2-亚烯基任选在链中包含一个或多个选自-O-、-C(O)-和-NH-的基团且任选被选自-OH、-NH2、-C1-C3-烷基、O-C1-C6-烷基和-CN的基团取代，
其中R7为选自-C3-C8-环烷基、-C3-C8-杂环基、-C5-C10-芳基和-C5-C10-杂芳基的环，
其中该环R7任选被一个或多个选自-CF3、-O-CF3、-CN和-卤素的基团取代，
或其中该环R7任选被一个或多个选自以下的基团取代：-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-C5-C10-芳基、-C5-C10-杂芳基、-C3-C8-环烷基、-C3-C8-杂环基、-C1-C6-烯基和-C1-C6-炔基，这些基团任选进一步被一个或多个选自-OH、-NH2、-C1-C3-烷基、-O-C1-C6-烷基、-CN、-CF3、-OCF3、卤素和=O的基团取代，
或其中该环R7任选在两个相邻环原子上进一步被一个或多个选自-C1-C6-亚烷基、-C2-C6-亚烯基和-C4-C6-亚炔基(alkynylene)的基团二价取代，从而形成稠环，其中一或两个碳中心可任选被1或2个选自N、O和S的杂原子置换，该二价基团任选被一个或多个选自-OH、-NH2、-C1-C3-烷基、-O-C1-C6-烷基、-CN、-CF3、-OCF3、卤素和=O的基团取代；
R2选自-H、-卤素、-CN、-O-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基、-CH=CH2、-C≡CH、-CF3、-OCF3、-OCF2H和-OCFH2；
R3选自-H、-甲基、-乙基、-丙基、-异丙基、-环丙基、-OCH3和-CN；
R4和R5独立地选自电子对、-H、-C1-C6-烷基、-NH2、-C3-C8-环烷基、-C3-C8-杂环基、-C5-C10-芳基、-C5-C10-杂芳基和-C(O)-N(R8,R8')，其中R8和R8'独立地选自-H和-C1-C6-烷基，
其中R4和R5若不为电子对或-H时，则任选独立地被一个或多个选自以下的基团取代：-卤素、-OH、-CF3、-CN、-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-O-C3-C8-环烷基、-O-C3-C8-杂环基、-O-C5-C10-芳基、-O-C5-C10-杂芳基、-C0-C6-亚烷基-CN、-C0-C4-亚烷基-O-C1-C4-烷基、-C0-C4-亚烷基-O-C3-C8-环烷基、-C0-C4-亚烷基-O-C3-C8-杂环基、-C0-C4-亚烷基-O-C5-C10-芳基、-C0-C4-亚烷基-O-C5-C10-杂芳基、-C0-C4-亚烷基-Q-C0-C4-烷基-N(R9,R9')、-C0-C4-亚烷基-N(R10)-Q-C1-C4-烷基、-C0-C4-亚烷基-N(R10)-Q-C3-C8-环烷基、-C0-C4-亚烷基-N(R10)-Q-C3-C8-杂环基、-C0-C4-亚烷基-N(R10)-Q-C5-C10-芳基、-C0-C4-亚烷基-N(R10)-Q-C5-C10-杂芳基、-C0-C4-亚烷基-Q-N(R11,R11')、-C0-C4-亚烷基-N(R12)-Q-N(R13,R13')、-C0-C4-亚烷基-R14、-C0-C4-亚烷基-Q-C1-C6-烷基、-C0-C4-亚烷基-Q-C3-C8-环烷基、-C0-C4-亚烷基-Q-C3-C8-杂环基、-C0-C4-亚烷基-Q-C5-C10芳基、-C0-C4-亚烷基-Q-C5-C10-杂芳基、-C0-C4-亚烷基-O-Q-N(R15,R15')和-C0-C4-亚烷基-N(R16)-Q-O-(R17)，
其中Q选自-C(O)-和-SO2-，
其中R12、R16独立地选自-H、-C1-C6-烷基和-C3-C6-环烷基，
其中R9、R9'、R10、R11、R11'、R13、R13'、R15、R15'独立地选自-H和-C1-C6-烷基和-C3-C6-环烷基，
或其中R9和R9'、R11和R11'、R13和R13'、R15和R15'一起形成-C2-C6-亚烷基，优选-C5-C6-亚烷基，
其中R14和R17独立地选自-H、-C1-C6-烷基、-C5-C10-芳基、-C5-C10-杂芳基、-C3-C8-环烷基和-C3-C8-杂环基，其中该-C3-C8-杂环基任选在环中包含氮和/或-SO2-，且其中R14和R17任选被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CN、-卤素、-C1-C4-烷基、=O和-SO2-C1-C4-烷基，
或其中R4和/或R5独立地为结构-L2-R18的基团，
其中L2选自-NH-和-N(C1-C4-烷基)-，
其中R18选自-C5-C10-芳基、-C5-C10-杂芳基、-C3-C8-环烷基和-C3-C8-杂环基，
其中R18任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-CF3、-OCF3、-CN、-OH、-O-C1-C4-烷基、-C1-C6-烷基、-NH-C(O)-C1-C6-烷基、-N(C1-C4-烷基)-C(O)-C1-C6-烷基、-C(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、-NH-S(O)2-C1-C6-烷基、-N(C1-C4-烷基)-S(O)2-C1-C6-烷基和-C(O)-O-C1-C6-烷基，
且其中R4、R5和R18任选进一步被螺-C3-C8-环烷基或螺-C3-C8-杂环基取代，从而与R4、R5和/或R18一起形成螺环，其中该螺-C3-C8-杂环基任选在环中包含一个或多个选自氮、-C(O)-、-SO2-和-N(SO2-C1-C4-烷基)-的基团，
或其中R4、R5和R18任选进一步被一个或多个选自-C1-C6-亚烷基、-C2-C6-亚烯基和-C4-C6-亚炔基的螺环或稠环形成基团二价取代，其中一或两个碳中心可任选被一或两个选自N、O和S的杂原子置换，且该二价基团可任选在一个环原子上或两个相邻环原子上被一个或多个选自-OH、-NH2、-C1-C3-烷基、O-C1-C6-烷基、-CN、-CF3、-OCF3和卤素的基团取代；
R6选自-H、-C1-C4-烷基、-OH、-O-C1-C4-烷基、-卤素、-CN、-CF3和-OCF3；
A选自单键、=CH-、-CH2-、-O-、-S-和-NH-；
n为1、2或3；
Z为C或N。
本发明的优选式(I)化合物为R2、R3、R4、R5、R6、R8、R8'、R9、R9'、R10、R11、R11'、R12、R13、R13'、R14、R15、R15'、R16、R17、R18、A、L2、Z、Q和n如上文或下文所定义的化合物，其中R1为-L1-R7，
其中L1为连接基，其选自化学键或选自-C1-C2-亚烷基和-C1-C2-亚烯基的基团，该-C1-C2-亚烷基和-C1-C2-亚烯基任选在链中包含一个或多个选自-O-、-C(O)-和-NH-的基团且任选被选自-OH、-NH2、-C1-C3-烷基、O-C1-C6-烷基和-CN的基团取代，
其中R7为选自以下的环：-C3-C8-环烷基、-C5-C10-芳基、包含1或2个选自N和O的杂原子的-C3-C8-杂环基和包含1或2个选自N和O的杂原子的-C5-C10-杂芳基，
其中该环R7任选被一个或多个选自-CF3、-O-CF3、-CN和-卤素的基团取代，
或其中该环R7任选被一个或多个选自以下的基团取代：-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-C5-C10-芳基、-C3-C8-环烷基、-C3-C8-杂环基、-C1-C6-烯基和 -C1-C6-炔基，这些基团任选被一个或多个选自-OH、-NH2、-C1-C3-烷基、-O-C1-C6-烷基、-CN、-CF3、-OCF3、卤素和=O的基团取代，
或其中该环R7任选进一步被一个或多个选自-C1-C6-亚烷基、-C2-C6-亚烯基和-C4-C6-亚炔基的稠环形成基团二价取代，其中一或两个碳中心可任选被1或2个选自N和O的杂原子置换，其中该二价基团任选被一个或多个选自-OH、-NH2、-C1-C3-烷基、-O-C1-C6-烷基、-CN、-CF3、-OCF3、卤素和=O的基团取代；
本发明的优选式(I)化合物为R2、R3、R4、R5、R6、R8、R8'、R9、R9'、R10、R11、R11'、R12、R13、R13'、R14、R15、R15'、R16、R17、R18、A、L2、Z、Q和n如上文或下文所定义的化合物，其中R1为-L1-R7，
其中L1为连接基，其选自化学键、亚甲基、亚乙基、亚甲烯基(methenylene)和亚乙烯基，
其中L1若不为化学键时，则任选被一个或多个选自甲基和乙基的基团取代，
其中R7为选自以下的环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、苯基、吡啶基和呋喃基，
其中该环R7任选被一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-甲基、-乙基、-丙基、-异丙基、-环丙基、-叔丁基、-CF3、-O-CF3、-CN、-O-甲基、-呋喃基和-苯基，其中该呋喃基和该苯基任选独立地被一个或多个选自-C1-C6-烷基、卤素、-OCH3、-CF3和-OCF3的基团取代。
或其中R7在两个相邻环原子上被一个或多个选自以下的基团二价取代，从而形成稠环：
本发明的优选式(I)化合物为R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R9'、R10、R11、R11'、R12、R13、R13'、R14、R15、R15'、R16、R17、R18、A、L2、Z、Q和n如上文或下文所定义的化合物，其中R1为-L1-R7，
且其中L1为选自化学键、亚甲基、亚乙基、亚甲烯基和亚乙烯基的连接基，且其中L1任选被一个或多个甲基或乙基取代，且其中L1任选包含一个或多个-O-原子。
本发明的优选式(I)化合物为R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R9'、R10、R11、R11'、R12、R13、R13'、R14、R15、R15'、R16、R17、R18、A、L2、Z、Q和n如上文或下文所定义的化合物，其中R1选自
本发明的优选式(I)化合物为R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、 R9'、R10、R11、R11'、R12、R13、R13'、R14、R15、R15'、R16、R17、R18、A、L1、L2、Z、Q和n如上文或下文所定义的化合物，其中R2选自-H、-甲基、-乙基、-丙基、-异丙基、-环丙基、-丁基、-异丁基、-叔丁基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH=CH2、-C≡CH和-OCH3，更优选自-H、-甲基、-乙基、-丙基、-异丙基、-环丙基和-OCH3。
本发明的优选式(I)化合物为R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R9'、R10、R11、R11'、R12、R13、R13'、R14、R15、R15'、R16、R17、R18、A、L1、L2、Z、Q和n如上文或下文所定义的化合物，其中R2选自-H、-甲基、-乙基、-Br和-OCH3。
本发明的优选式(I)化合物为R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R9'、R10、R11、R11'、R12、R13、R13'、R14、R15、R15'、R16、R17、R18、A、L1、L2、Z、Q和n如上文或下文所定义的化合物，其中R3选自-H和-甲基。
本发明的优选式(I)化合物为R1、R2、R3、R6、R7、R9、R9'、R10、R11、R11'、R12、R13、R13'、R14、R15、R15'、R16、R17、R18、A、L1、L2、Z、Q和n如上文或下文所定义的化合物，其中R4和R5独立地选自电子对、-H、-异丙基、-氨基、-吡咯烷基、-哌啶基、-吗啉基、-氮杂环庚烷基、-氧氮杂环庚烷基、-哌嗪基、-氮杂杂环丁烷基、-四氢吡喃基、-环戊基、-环己基和-C(O)-N(R8,R8')，其中R8和R8'独立地选自-H和-C1-C6-烷基，
其中R4和R5任选独立地被一个或多个选自以下的基团取代：-氟、-甲基、-乙基、-丙基、-异丙基、-丁基、-异丁基、-叔丁基、-羟基、-CF3、-OCF3、-CN、-O-CH3、-O-C2H5、-O-C3H7、-CH2-CN、-CH2-O-CH3、-(CH2)2-O-CH3、-C(O)-CH3、-C(O)-C2H5、-C(O)-C3H7、-COOH、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-N(CH3)2、-NH-C(O)-CH3、-N(CH3)C(O)-CH3、-NH-C(O)-C2H5、-N(CH3)-C(O)-C2H5、-NH-C(O)-C3H7、-N(CH3)-C(O)-C3H7、-NH-SO2-CH3、-N(CH3)-SO2-CH3、-N(C2H5)-SO2-CH3、-N(C3H7)-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-N(CH3)-SO2-C2H5、-N(C2H5)-SO2-C2H5、-N(C3H7)-SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-N(CH3)-SO2-C3H7、-N(C2H5)-SO2-C3H7、-N(C3H7)-SO2-C3H7、-NH-SO2-C3H5、-N(CH3)-SO2-C3H5、-N(C2H5)-SO2-C3H5、-N(C3H7)-SO2-C2H5、-CH2-NH-SO2-CH3、-CH2-N(CH3)-SO2-CH3、-CH2-NH-SO2-C2H5、-CH2-N(CH3)-SO2-C2H5、-CH2-NH-SO2-C3H7、-CH2-N(CH3)-SO2-C3H7、-CH2-NH-SO2-C3H5、-CH2-N(CH3)-SO2-C3H5、-NH-C(O)-NH2、 -N(CH3)-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH-CH3、-N(CH3)-C(O)-NH-CH3、-NH-C(O)-N(CH3)2、-N(CH3)-C(O)-N(CH3)2、-SO2-NH2、-SO2-NH(CH3)、-SO2-N(CH3)2、-C(O)-NH-C2H5、-C(O)-N(CH3)-C2H5、-C(O)-N(CH3)-C3H7、-C(O)-N(CH3)-C4H9、-C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5、-C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-C(O)-NH2、-CH2-C(O)-NH-CH3、-CH2-C(O)-N(CH3)2、–N(CH3)-SO2-N(CH3)2、-苯基、-吡啶-4-基、-CH2-3-甲基-氧杂环丁烷(oxetan)-3-基、-O-1,2-二氟-苯-5-基、-O-吡啶-2-基、-吡咯烷-2-酮-1-基、-3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-4-基、-3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基、
本发明的优选式(I)化合物为R1、R2、R3、R6、R7、R8、R8'、R9、R9'、R10、R11、R11'、R12、R13、R13'、R14、R15、R15'、R16、R17、R18、A、L1、L2、Z、Q和n如上文或下文所定义的化合物，其中R4和R5独立地选自电子对、-H、-氨基、-哌啶基、-四氢吡喃基和-吡咯烷基，
其中R4和R5任选独立地被一个或多个选自以下的基团取代：-氟、-CF3、-羟基、-O-CH3、-OCF3、-CN、-NH-SO2-CH3、-N(CH3)-SO2-CH3、-N(C2H5)-SO2-CH3、-N(C3H7)-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-N(CH3)-SO2-C2H5、-N(C2H5)-SO2-C2H5、-N(C3H7)-SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-N(CH3)-SO2-C3H7、-N(C2H5)-SO2-C3H7、-N(C3H7)-SO2-C3H7、-NH-SO2-C3H5、-N(CH3)-SO2-C3H5、-N(C2H5)-SO2-C3H5、-N(C3H7)-SO2-C2H5、-CH2-NH-SO2-CH3、-CH2-N(CH3)-SO2-CH3、-CH2-NH-SO2-C2H5、-CH2-N(CH3)-SO2-C2H5、-CH2-NH-SO2-C3H7、-CH2-N(CH3)-SO2-C3H7、-CH2-NH-SO2-C3H5、-CH2-N(CH3)-SO2-C3H5、-NH-C(O)-NH2、-N(CH3)-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH-CH3、-N(CH3)-C(O)-NH-CH3、-NH-C(O)-N(CH3)2、-N(CH3)-C(O)-N(CH3)2、-SO2-NH2、-SO2-NH(CH3)、-SO2-N(CH3)2、-C(O)-NH-C2H5、-C(O)-N(CH3)-C2H5、-C(O)-N(CH3)-C3H7、-C(O)-N(CH3)-C4H9、-C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5、-C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-C(O)-NH2、-CH2-C(O)-NH-CH3、-CH2-C(O)-N(CH3)2、-N(CH3)-SO2-N(CH3)2、-吡啶-4-基、-CH2-3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、-O-1,2-二氟-苯-5-基、-O-吡啶-2-基、-吡咯烷-2-酮-1-基、-3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-4- 基、-3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基、
本发明的优选式(I)化合物为R1、R2、R3、R6、R7、R8、R8'、R9、R9'、R10、R11、R11'、R12、R13、R13'、R14、R15、R15'、R16、R17、A、L1、Z、Q和n如上文或下文所定义的化合物，其中R4和R5独立地为结构-L2-R18的基团，其中L2选自-NH-、-N(CH3)-和-N(C2H5)-，其中R18选自-四氢吡喃基、-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基、-环庚基、-环辛基、-吡咯烷基、-哌啶基、-哌嗪基、-吗啉基、-色满基、-八氢-吡喃并吡咯基、-八氢-吡喃并吡啶基、-八氢-吡喃并嗪基、-氧杂螺癸基(oxaspirodecanyl)和-四氢-二氮杂萘基，
其中R18任选被一个或多个选自以下的基团取代：-F、-CF3、-OCF3、-CN、-OH、-O-CH3、-CH3、-NH-C(O)-CH3、-N(CH3)-C(O)-CH3、-C(O)-CH3、-S(O)2-CH3、-NH-S(O)2-CH3、-N(CH3)-S(O)2-CH3和-C(O)-O-C2H5。
本发明的优选式(I)化合物为R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R9'、R10、R11、R11'、R12、R13、R13'、R14、R15、R15'、R16、R17、R18、A、L1、L2、Z、Q和n如上文或下文所定义的化合物，其中R4、R5和R18任选在一个环原子上或两个相邻环原子上进一步被一个或多个选自以下的基团二价取代，从而形成螺环或稠环：
本发明的优选式(I)化合物为R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R9'、R10、R11、R11'、R12、R13、R13'、R14、R15、R15'、R16、R17、R18、A、L1、L2、Z、Q和n如上文或下文所定义的化合物，其中R4选自
本发明的优选式(I)化合物为R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R9'、R10、R11、R11'、R12、R13、R13'、R14、R15、R15'、R16、R17、R18、A、L1、L2、Z、Q和n如上文或下文所定义的化合物，其中R5选自电子对、-H和-C(O)-NH2。
本发明的优选式(I)化合物为R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R9、R9'、R10、R11、R11'、R12、R13、R13'、R14、R15、R15'、R16、R17、R18、A、L1、L2、Z、Q和n如上文或下文所定义的化合物，其中R6选自-H、-CH3、-C2H5、-O-CH3、-O-C2H5、-F、-CF3和-OCF3，且更优选其中R6选自H和-O-CH3，且最优选其中R6为-H。
本发明的优选式(I)化合物为R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R9'、R10、R11、R11'、R12、R13、R13'、R14、R15、R15'、R16、R17、R18、L1、L2、Z、Q和n如上文或下文所定义的化合物，其中A选自单键、=CH-、-CH2-、-O-和-NH-，且更优选其中A选自-O-和-NH-，且最优选其中A为-NH-。
本发明的优选式(I)化合物为R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R9'、R10、R11、R11'、R12、R13、R13'、R14、R15、R15'、R16、R17、R18、A、L1、L2、Q和n如上文或下文所定义的化合物，其中Z选自C和N，且更优 选其中Z为C。
所有上述式(I)实施方式应理解为任选呈以下形式存在：其个别光学异构体、其个别光学异构体的混合物或外消旋体的形式，以及其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐的形式，以及其溶剂合物和/或水合物的形式。
定义
除非另外说明，否则所有取代基均彼此独立。例如，若一个基团中可能存在多个C1-C6-烷基作为取代基，则在三个C1-C6-烷基取代基的情况下，一个可表示甲基，一个可表示正丙基且一个可表示叔丁基。
在本申请的范围内，在可能取代基的定义中，这些取代基还可以以结构式的形式来表示。取代基结构式中的星号(*)应理解为与分子其余部分的连接点。
此外，紧随连接点之后的取代基原子称作1号位置的原子。因此，例如，基团N-哌啶基(哌啶-A)、4-哌啶基(哌啶-B)、2-甲苯基(甲苯基-C)、3-甲苯基(甲苯基-D)和4-甲苯基(甲苯基-E)如下展示：
若取代基结构式中不存在星号(*)，则各个氢原子均可自该取代基移除，且因此释放的原子价可充当与分子其余部分的结合位点。因此，例如，(甲苯基-F)可表示2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基和苄基
术语“支链或直链、饱和或不饱和C1-C6碳链”是指由排成一列的6个碳原子构成且可任选另外包含支链或一个或多个选自N、O或S的杂原子的碳原子链。该碳链可饱和，或因包含双键或叁键而不饱和。
术语“C1-C6-烷基”(包括作为其它基团的一部分的C1-C6-烷基)是指具有1至6个碳原子的支链和直链烷基，且术语“C1-C4-烷基”是指具有1至4个碳原子的支链和直链烷基。优选具有1至4个碳原子的烷基。具有1-6个碳原 子的烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基。任选地，缩写Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等还可用于上述基团。除非另外说明，否则定义丙基、丁基、戊基和己基包括所述基团的所有可能异构形式。因此，例如，丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等。
术语“C1-C8-亚烷基”(包括作为其它基团的一部分的C1-C8-亚烷基)是指具有1至8个碳原子的支链和直链亚烷基。术语“C2-C8-亚烷基”是指具有2至8个碳原子的支链和直链亚烷基。术语“C2-C6-亚烷基”是指具有2至6个碳原子的支链和直链亚烷基。术语“C1-C4-亚烷基”是指具有1至4个碳原子的支链和直链亚烷基。术语“C1-C2-亚烷基”是指具有1至2个碳原子的支链和直链亚烷基。术语“C0-C4-亚烷基”是指具有0至4个碳原子的支链和直链亚烷基，因此还包括单键。术语“C1-C3亚烷基”是指具有1至3个碳原子的支链和直链亚烷基。C1-C8-亚烷基的实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基、亚己基、亚庚基或亚辛基。除非另外说明，否则定义亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基和亚辛基包括所述基团的具有相同碳数目的所有可能异构形式。因此，例如，丙基还包括1-甲基亚乙基，且亚丁基包括1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基。
若取代碳链的基团可与亚烷基链的一或两个碳原子一起形成具有3、5或6个碳原子的碳环，则该碳环包括以下环实例：
术语“C2-C6-烯基”(包括作为其它基团的一部分的C2-C6-烯基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链烯基，且术语“C2-C4-烯基”是指具有2至4个碳原子的支链和直链烯基，条件为其包含至少一个双键。优选具有2至4个碳原子的烯基。C2-C6-烯基的实例包括：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另外说明，否则定义丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基包括所述基团的所有可能异构形式。因此，例如，丙烯基包括1-丙烯基和2-丙烯基，丁烯基包括1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2- 丙烯基等。
术语“亚甲烯基”是指具有1个碳原子的基团，条件为其通过一个单键连接，且另一侧通过一个双键连接：
术语“C2-C8-亚烯基”(包括作为其它基团的一部分的C2-C8-亚烯基)是指具有2至8个碳原子的支链和直链亚烯基，且术语“C2-C6-亚烯基”是指具有2至6个碳原子的支链和直链亚烯基。术语“C1-C2-亚烯基”是指具有1至2个碳原子的亚烯基，条件为其具有至少一个双键，而术语“C1-亚烯基”是指“亚甲烯基”。C2-C8-亚烯基的实例包括：亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1,1-二甲基亚丙烯基、2,2-二甲基亚丙烯基、1,2-二甲基亚丙烯基、1,3-二甲基亚丙烯基、亚己烯基、亚庚烯基或亚辛烯基。除非另外说明，否则定义亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基包括所述基团的具有相同碳数目的所有可能异构形式。因此，例如，丙烯基还包括1-甲基亚乙烯基，且亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基。
术语“C2-C6-炔基”(包括作为其它基团的一部分的C2-C6-炔基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链炔基，且术语“C2-C4-炔基”是指具有2至4个碳原子的支链和直链炔基，条件为其具有至少一个叁键。C2-C6-炔基的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另外说明，否则定义丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基包括所述基团的所有可能异构形式。因此，例如，丙炔基包括1-丙炔基和2-丙炔基，丁炔基包括1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
术语“C2-C8-亚炔基”(包括作为其它基团的一部分的C2-C8-亚炔基)是指具有2至8个碳原子的支链和直链亚炔基，且术语“C2-C6-亚炔基”是指具有2至6个碳原子的支链和直链亚炔基。C2-C8-亚炔基的实例包括：亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1,1-二甲基亚丙炔基、2,2-二甲基亚丙炔基、1,2-二甲基亚丙炔基、1,3-二甲基亚丙炔基、亚己炔基、亚庚炔基或亚辛炔基。除非另外说明，否则定义亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基包括所述基团的具有相同碳数目的所有可能异构形式。因此，例如，丙炔 基还包括1-甲基亚乙炔基，且亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基。
术语“环”是指可为饱和、不饱和或芳香且任选可包含一个或多个选自N、O或S的杂原子的碳环。
术语“-C3-C8-杂环基”是指3元、4元、5元、6元或7元饱和或不饱和杂环，其可含有一个、两个或三个选自氧、硫和氮的杂原子，同时该环可经碳原子或经氮原子(若存在)连接至分子。术语“-C5-C8-杂环基”是指5元、6元或7元饱和或不饱和杂环，其可含有一个、两个或三个选自氧、硫和氮的杂原子，同时该环可经碳原子或经氮原子(若存在)连接至分子。实例包括：
除非另作说明，否则杂环可具有酮基。实例包括：
术语“C3-C8-环烷基”(包括作为其它基团的一部分的C3-C8-环烷基)是指具有3至8个碳原子的环状烷基。同样，术语“C3-C6-环烷基”是指具有3至6个碳原子的环状烷基。C3-C8-环烷基的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。除非另外说明，否则环烷基可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团取代。
术语“芳基”(包括作为其它基团的一部分的芳基)是指芳香环系。术语“C5-C10-芳基”(包括作为其它基团的一部分的C5-C10-芳基)是指具有5至10个碳原子的芳香环系。优选“C6-C10-芳基”，其中芳香环是指具有6至10个碳原子。实例包括：苯基或萘基。还优选“C5-C6芳基”，其中芳香环是指具有5至6个碳原子。除非另外说明，否则芳香环系可被一个或多个选自甲基、 乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团取代。
术语“C5-C10-杂芳基”(包括作为其它基团的一部分的C5-C10-杂芳基)是指5元或6元杂环芳香基或5-10元双环杂芳基环，其可含有一个、两个或三个选自氧、硫和氮的杂原子，且含有很多共轭双键从而形成芳香系统。以下为5元或6元或9元杂环芳香基的实例：
优选“C5-C6-杂芳基”，其中芳香环是指5元或6元杂环状芳香基。除非另外说明，否则这些杂芳基可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团取代。
当使用通用组合基团(例如-X-C1-C4-烷基-，其中X为例如-CO-、-NH-、-C(OH)-等的官能团)时，官能团X可位于-C1-C4-烷基链的任一端。
术语“螺-C3-C8-环烷基”(螺环)是指3-8元螺环，同时该环经碳原子连接至分子。术语“螺-C3-C8-杂环基”(螺环)是指3-8元螺环，其可含有一个、两个或三个选自氧、硫和氮的杂原子，同时该环可经碳原子或经氮原子(若存在)连接至分子。
除非另作说明，否则螺环可具有氧代、甲基或乙基。实例包括：
在本发明的范围内，“卤素”表示氟、氯、溴或碘。除非作出相反说明，否则氟、氯和溴视为优选卤素。
在本发明的范围内，“连接基”表示二价基团或化学键。上列基团和残基可组合形成由碳链和环等组成的更复杂的结构。
通式(I)化合物可具有酸性基团(主要为羧基)和/或碱性基团(例如氨基官能团)。因此，通式(I)化合物可呈以下形式存在：内盐；与药学上可用的无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、磺酸)或有机酸(例如马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸或乙酸)形成的盐；或与药学上可用的碱(例如碱金属或碱土金属氢氧 化物或碳酸盐、氢氧化锌或氢氧化铵或有机胺(例如二乙胺、三乙胺、三乙醇胺))形成的盐。
如上文所述，式(I)化合物可转化为其盐，尤其可转化为其生理学上和药理学上可接受的盐用于医药用途。一方面，这些盐可呈式(I)化合物与无机酸或有机酸形成的生理学上和药理学上可接受的酸加成盐的形式。另一方面，若R为氢，则式(I)化合物还可通过与无机碱反应转化为生理学上和药理学上可接受的盐，其中碱金属或碱土金属阳离子作为反离子。酸加成盐可例如使用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸制备。还可使用上述酸的混合物。式(I)化合物的碱金属和碱土金属盐优选使用碱金属和碱土金属氢氧化物及其氢化物制备，其中优选碱土金属、尤其钠和钾的氢氧化物和氢化物，且特别优选氢氧化钠和氢氧化钾。
若需要，通式(I)化合物可转化为其盐，尤其与无机酸或有机酸转化为药理学上可接受的酸加成盐用于医药用途。适合酸包括例如琥珀酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、乳酸、磷酸、盐酸、硫酸、酒石酸或柠檬酸。还可使用上述酸的混合物。
本发明涉及任选呈以下形式的所述化合物：个别光学异构体、个别对映异构体的混合物或外消旋体的形式，互变异构体的形式，以及游离碱或与药理学上可接受的酸形成的相应的酸加成盐(例如与氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)或有机酸(例如草酸、富马酸、二乙醇酸或甲磺酸)形成的酸加成盐)的形式。
本发明化合物可任选呈外消旋体形式存在，但其还可以以纯的对映异构体/非对映异构体形式获得。
本发明涉及任选呈以下形式的所述化合物：个别光学异构体、个别对映异构体的混合物或外消旋体的形式，互变异构体的形式，以及游离碱或与药理学上可接受的酸形成的相应的酸加成盐(例如与氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)或有机酸(例如草酸、富马酸、二乙醇酸或甲磺酸)形成的酸加成盐)的形式。
本发明的式(I)化合物具有上文的意义，具体地，其中由R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R9'、R10、R11、R11'、R12、R13、R13'、R14、R15、R15'、R16、R17、R18、A、L1、L2、Z、Q和n定义的优选实施方式在各种情况下彼此独立地加以选择。
治疗应用
使用下文所述的结合测定测试上述例示性物质与CCR2的结合：
细胞培养：
在标准条件下，在37℃和5%CO2下，在增湿的培育箱中培养THP-1细胞(人急性单核细胞性白血病细胞)。THP-1细胞在RPMI1640培养基(Gibco21875)中培养，该培养基含有1%MEM-NEAA(Gibso11140)、2mM L-谷氨酰胺、1.5g/L碳酸氢钠、4.5g/L葡萄糖、10mM HEPES和1.0mM丙酮酸钠(90%)；10%胎牛血清(FCS Gibco10500-064)。
制备THP-1细胞膜。在4℃以300xg离心THP-1细胞10分钟。将细胞离心沉淀物(pellet)再悬浮于磷酸盐缓冲液生理食盐水(Phosphate Buffer Saline)(PBS，包含10μM Pefabloc和“完全”蛋白酶抑制剂混合物(Boehringer Mannheim)(1片/50ml))中，使浓度达每毫升80个细胞。通过“氮气高压储气瓶(Nitrogen Bombe)”(Parr Instrument)的氮气分解作用(在50巴下持续1小时)分裂细胞来制备膜。通过离心(800xg，在4℃，1分钟)移除细胞碎片。在4℃以80000xg离心上清液30分钟以使细胞膜沉降。1×10E9个细胞通常产生50mg蛋白(布莱德测定(Bradford assay))。为了在25mM HEPES、25mM MgCl2、1mM CaCl2、10%甘油中的等分样品在-80℃储存，将膜再悬浮于25mM HEPES、25mM MgCl2、1mM CaCl2、10%甘油中且在-80℃储存。
受体膜结合测定：
Perkin Elmer NEX332Jod125MCP-1，储备液：2200Ci/mmol，溶解于2000μl测定缓冲液中，在-20℃储存。用25mM HEPES(pH7.2)；5mM MgCl2；0.5mM CaCl2；0.2%BSA测定缓冲液将THP-1膜的浓度调节为2.5μg/15μl。用测定缓冲液将Amersham Biosciences PVT-WGA珠粒(RPNQ0001)的浓度调节为0.24mg/30μl。为了制备膜-珠-悬浮液，将膜和珠在室温，在旋转(60rpm)下以1:2的比率培育30分钟。将测试化合物溶解于100%DMSO中以使浓度为10mM，且进一步用100%DMSO稀释至1mM。用测定缓冲液(最终1%DMSO)获得所有的其它化合物稀释液。培育化合物、膜-珠-悬浮液和[125I]MCP-1(约25000cpm/10μl)。8小时后，通过闪烁计数器测定结合放射活性。通过使用基于质量作用定律的“easy sys”程序(Schittkowski K.(1994),Numerische Mathematik，第68卷，129-142)迭代拟合实验数据来计算 测试化合物的亲和力测定值(解离常数hKi)。
已发现在此测定中，上述所有实施例在10μM或小于10μM下均具有活性。
基于式(I)所述物质有效结合CCR2的能力，可预计多种治疗应用。本发明提供一种调节或治疗至少一种本领域已知或本文所述的MCP-1相关疾病的方法，该方法使用至少一种本发明的CCR2拮抗剂在细胞、组织、器官、动物或患者中进行。本发明还提供一种调节或治疗细胞、组织、器官、动物 或患者中至少一种MCP-1相关疾病的方法，该MCP-1相关疾病包括(但不限于)至少一种以下疾病：恶性疾病、代谢疾病、免疫或炎性相关疾病、心血管疾病、传染性疾病或神经性疾病。这些病症选自(但不限于)由细胞粘附和/或血管生成介导的疾病或病症。这些疾病或病症包括免疫病症或疾病；心血管病症或疾病；传染性、恶性和/或神经性病症或疾病；或其它已知或特定的MCP-1相关病症。具体地，CCR2拮抗剂有用于治疗以下疾病：涉及炎症的疾病，例如COPD；涉及血管生成的疾病，例如眼部疾病和瘤形成疾病；涉及组织重塑的疾病，例如再狭窄；和涉及特定细胞类型增殖的疾病，尤其上皮和鳞状细胞癌。特定适应症包括用于治疗动脉粥样硬化、再狭窄、癌症转移、类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病变和黄斑变性。这些拮抗剂还可适用于治疗多种纤维化疾病，例如特发性肺纤维化、糖尿病肾病、肝炎和硬化。因此，本发明提供一种调节或治疗本领域已知或本文所述的至少一种CCR2相关疾病的方法，该方法使用至少一种本发明的CCR2拮抗剂在细胞、组织、器官、动物或患者进行。具体适应症如下所述：
肺病
本发明还提供一种调节或治疗细胞、组织、器官、动物或患者中至少一种恶性疾病的方法，该恶性疾病包括(但不限于)至少一种以下疾病：肺炎；肺脓肿；由粉尘、气体或雾形式的物质所致的职业性肺病；哮喘、阻塞性纤维性细支气管炎、呼吸衰竭、过敏性肺病(包括过敏性肺炎(外源性过敏性肺泡炎)、过敏性支气管肺曲霉病和药物反应)；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、古德帕斯彻综合征(Goodpasture's syndrome)、慢性阻塞性气管病症(COPD)、特发性间质性肺病(例如特发性肺纤维化和类肉瘤病)、脱屑性间质性肺炎、急性间质性肺炎、呼吸性细支气管炎相关间质性肺病、特发性阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎(organizing pneumonia)、淋巴细胞间质性肺炎、兰格汉斯细胞肉芳肿(Langerhans'cell granulomatosis)、特发性肺含铁血黄素沉着症；急性支气管炎、肺泡蛋白沉积症、支气管扩张症、胸膜病症、肺扩张不全、囊性纤维化和肺肿瘤和肺栓塞。
恶性疾病
本发明还提供一种调节或治疗细胞、组织、器官、动物或患者中至少一 种恶性疾病的方法，该恶性疾病包括(但不限于)至少一种以下疾病：白血病、急性白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、B细胞ALL、T细胞ALL或FAB ALL、急性骨髓性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血症(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(ClL)、毛细胞白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin's disease)、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin's lymphoma)、伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、结肠直肠癌、胰脏癌、肾细胞癌、乳腺癌、鼻咽癌、恶性组织细胞增多症、恶性病的副肿瘤综合征/高钙血症、实体瘤、腺癌、鳞状细胞癌、肉瘤、恶性黑色素瘤(尤其转移性黑色素瘤)、血管瘤、转移性疾病、癌症相关的骨吸收、癌症相关的骨痛等。
免疫相关疾病
本发明还提供一种调节或治疗细胞、组织、器官、动物或患者中至少一种免疫相关疾病的方法，该免疫相关疾病包括(但不限于)至少一种以下疾病：类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、全身发作性青少年类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎、胃溃疡、血清阴性关节病、骨关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视觉性神经炎(iridocyclitisluveitisloptc neuritis)、特发性肺纤维化、全身性血管炎/韦格纳肉芽肿(wegener's granulomatosis)、类肉瘤病、睾丸炎/输精管复通术(orchitislvasectomy reversal procedure)、过敏性/异位性疾病、哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、过敏性接触性皮炎、过敏性结膜炎、过敏性肺炎、移植术、器官移植排斥、移植物抗宿主病、全身性炎症反应综合征、脓毒病综合征(sepsis syndrome)、革兰氏阳性脓毒症、革兰氏阴性脓毒症、培养阴性脓毒症(culture negative sepsis)、真菌脓毒症、中性白血球减少性发热(neutropenic fever)、尿路脓毒症、脑膜炎球菌血症、创伤性出血、灼伤、电离辐射曝露、急性胰脏炎、成人呼吸窘迫综合征、类风湿性关节炎、酒精诱发的肝炎、慢性炎性病变、类肉瘤病、克罗恩病变(Crohn's pathology)、镰状细胞性贫血(sickle cell anemia)、糖尿病、肾炎、异位性疾病、过敏性反应、过敏性鼻炎、枯草热、常年性鼻炎、结膜炎、子宫内膜异位、哮喘、荨麻疹、全身性过敏、皮肤炎、恶性贫血、溶血性疾病、血小板减少症、任何器官或组织的移植排斥、肾移植排斥、心脏移植排斥、肝脏移植排斥、胰脏移植排 斥、肺移植排斥、骨髓移植(BMT)排斥、皮肤同种异体移植排斥、软骨移植排斥、骨移植排斥、小肠移植排斥、胎儿胸腺植入物排斥、副甲状腺移植排斥、任何器官或组织的异种移植排斥、同种异体移植排斥、抗受体过敏反应、格雷夫斯病(Graves disease)、雷诺病(Raynoud's disease)、B型抗胰岛素糖尿病、哮喘、重症肌无力、抗体介导的细胞毒性、IU型过敏反应、系统性红斑狼疮、POEMS综合征(多发性神经病变、器官巨大症(organomegaly)、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病变(monoClonal gammopathy)和皮肤变化综合征)、多发性神经病变、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病变、皮肤变化综合征、抗磷脂综合征、天疱疮、硬皮病、混合性结缔组织疾病、特发性阿狄森病(idiopathic Addison's disease)、糖尿病、慢性活动性肝炎、原发性胆硬化、白斑症、血管炎、MI后心切开术综合征、IV型过敏反应、接触性皮炎、过敏性肺炎、同种异体移植排斥、细胞内生物体所致的肉芽肿、药物过敏、代谢/特发性疾病、威尔逊病(Wilson's disease)、血色素沉着、J-1-抗胰蛋白酶缺乏症、糖尿病性视网膜病变、桥本甲状腺炎(hashimoto's thyroiditis)、骨质疏松症、下丘脑-垂体-肾上腺轴评估、原发性胆汁性肝硬化、甲状腺炎、脑脊髓炎、恶病质、囊性纤维化、新生儿慢性肺病、慢性阻塞性肺病(COPD)、家族性噬血淋巴组织细胞瘤病(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis)、皮肤病症、牛皮癣、脱发、肾病综合征、肾炎、肾小球性肾炎、急性肾衰竭、血液透析、尿毒症、中毒、先兆子痫、OKT3疗法、抗CD3疗法、细胞因子疗法、化学疗法、放射疗法(例如包括(但不限于)衰弱(asthenia)、贫血症、恶病质等)、慢性水杨酸中毒等。
心血管疾病
本发明还提供一种调节或治疗细胞、组织、器官、动物或患者中至少一种心血管疾病的方法，该心血管疾病包括(但不限于)至少一种以下疾病：心脏顿抑综合征(cardiac25stun syndrome)、心肌梗塞、充血性心力衰竭、中风、缺血性中风、出血、动脉硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病性动脉粥样硬化、高血压、动脉高血压、肾血管性高血压、晕厥、休克、心血管系统的梅毒、心力衰竭、肺原性心脏病、原发性肺动脉高血压、心律不齐、心房异位性搏动、心房扑动、心房纤维性颤动(持续性或突发性)、灌注后综合征、心肺分流术炎症反应(cardiopulmonary bypass inflammation response)、紊乱性 或多灶性心房跳动过速、规则性窄波QRS心动过速(regular narrow QRS tachycardia)、特殊心律不齐、心室纤维性颤动、希氏束心律不齐(His bundle arrythmias)、房室传导阻滞、束支传导阻滞、心肌缺血病、冠状动脉病、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、扩张性充血性心肌病、限制性心肌病、心脏瓣膜病、心内膜炎、心包疾病、心脏肿瘤、主动脉瘤和外周动脉瘤、主动脉剥离、主动脉炎症、腹主动脉及其分支阻塞、外周血管性病症、阻塞性动脉病、外周动脉粥样硬化、血栓阻塞性脉管炎、功能性外周动脉病、雷诺现象(Raynaud's phenomenon)和疾病、手足发绀、红斑性肢痛病、静脉病、静脉血栓形成、静脉曲张、动静脉瘘、淋巴水肿、脂肪水肿(lipedema)、不稳定型心绞痛、再灌注损伤、泵后综合征(post pump syndrome)、缺血后再灌注损伤等。该方法可任选包含向需要该调节、治疗或疗法的细胞、组织、器官、动物或患者给予有效量的包含至少一种CCR2拮抗剂的组合物或药物组合物。
神经性疾病
本发明还提供一种调节或治疗细胞、组织、器官、动物或患者中至少一种神经性疾病的方法，该神经性疾病包括(但不限于)至少一种以下疾病：神经病性疼痛，例如下背痛、髋痛(hip pain)、腿痛、非疱疹性神经痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经损伤诱发的疼痛、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关神经病性疼痛、头部创伤、毒素和化学疗法所致的神经损伤、幻肢痛、多发性硬化症、神经根撕脱、疼痛性创伤性单神经病变、疼痛性多发性神经病变、丘脑性痛综合征(thalamic pain syndrome)、中风后疼痛、中枢神经系统损伤、手术后疼痛、腕管综合征(carpal tunnel syndrome)、三叉神经痛、乳房切除术后综合征、开胸术后综合征(post thoracotomy syndrome)、残肢痛(stump pain)、反复性运动性疼痛(repetitive motion pain)、神经病性疼痛相关痛觉过敏和异常疼痛、酒精中毒及其它药物诱发的疼痛；神经退化性疾病、多发性硬化、偏头痛、AIDS痴呆复合征、脱髓鞘疾病(例如多发性硬化和急性横贯性脊髓炎)；锥体外和小脑病，例如皮质脊髓系统病变；基底神经节病症或小脑病；运动过度性运动障碍(hyperkinetic movement disorder)，例如亨廷顿舞蹈病(Huntington's Chorea)和老年性舞蹈病；药物诱发的运动障碍，例如阻断CNS多巴胺受体的药物诱发的运动障碍；运动功能减退性运动障碍(hypokinetic movement disorder)，例如帕金森病；进行性核上麻痹 (progressive supra-nucleo palsy)；小脑结构病变；脊髓小脑退化症，例如脊髓性共济失调、弗里德赖希共济失调(Friedreich's ataxia)、小脑皮质退化症、多系统性退化(曼切氏症(Mencel)、德杰林-托马斯氏症(Dejerine-Thomas)、施-德拉格氏症(Shi-Drager)和马查多-约瑟夫症(Machado-Joseph))；全身性病症(雷弗素姆症(Refsum's disease)、无β脂蛋白血症(abetalipoprotemia)、共济失调、毛细血管扩张和粒线体多系统性病症(mitochondrial multi system disorder))；脱髓鞘核心病症(demyelinating core disorder)，例如多发性硬化、急性横贯性脊髓炎；和运动单元的病症，例如神经性肌肉萎缩(前角细胞退化，例如肌萎缩性侧索硬化症、婴儿脊髓性肌肉萎缩和青少年脊髓性肌肉萎缩)；阿尔茨海默病；中年唐氏综合征(Down's syndrome in middle age)；弥漫性路易体病(Diffuse Lewy body disease)；路易体老年性痴呆；韦尼克-科尔萨科夫综合征(Wernicke-Korsakoff syndrome)；慢性酒精中毒；克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)；亚急性硬化性全脑炎(subacute sclerosing panencephalitis)、哈洛弗登-史巴兹氏症(Hallerrorden-Spatz disease)；和拳击员痴呆等。
纤维化病症
除上述病症和疾病以外，本发明还提供一种调节或治疗各种病因的纤维化病症的方法，这些纤维化病症例如肝脏纤维化(包括(但不限于)酒精诱发的硬化、病毒诱发的硬化、自身免疫诱发的肝炎)；肺部纤维化(包括(但不限于)硬皮病、特发性肺纤维化)；肾纤维化(包括(但不限于)硬皮病、糖尿病性肾炎、肾小球性肾炎、狼疮性肾炎)；皮肤纤维化(包括(但不限于)硬皮病、肥厚性瘢痕(hypertrophic scarring)和瘢痕瘤(keloid scarring)、灼伤)；骨髓纤维化；多发性神经纤维瘤；纤维瘤；肠纤维化；和由手术导致的纤维性粘附(fibrotic adhesion)。
本发明还提供一种调节或治疗细胞、组织、器官、动物或患者中至少一种伤口、创伤或组织损伤或由其所致或与其相关的慢性病症的方法，包括(但不限于)至少一种以下病症：身体损伤或与手术(包括胸部、腹部、头颅或口腔手术)相关的创伤；或其中创伤选自：无菌创伤(aseptic wound)、挫伤(contused wound)、切伤(incised wound)、裂伤(lacerated wound)、非穿透伤(non-penetrating wound)、开放性创伤、穿透伤(penetrating wound)、穿孔伤 (perforating wound)、刺伤(puncture wound)、脓毒性伤口(septic wound)、梗塞和皮下伤；或其中伤口选自缺血性溃疡、褥疮(pressure sore)、瘘管(fistulae)、严重咬伤、热灼伤和供体部位伤；或其中伤口为口疮、创伤性伤口或疱疹相关创口。供体部位伤口的产生与例如将硬组织从身体的一部分移至身体的另一部分有关，例如与移植有关。由这些手术产生的伤口极其疼痛，且因此改善愈合最为重要。创口纤维化还可由CCR2拮抗剂疗法控制，因为侵袭伤口区的第一种细胞为嗜中性粒细胞，然后为由巨噬细胞活化的单核细胞。认为巨噬细胞为有效伤口愈合所必需的，原因在于其还负责吞噬病原性生物体和清除组织碎片。此外，其释放的许多因子涉及愈合过程的后续事件。巨噬细胞吸引纤维母细胞开始产生胶原蛋白。几乎所有组织修复过程均包括早期结缔组织形成，早期结缔组织形成的刺激和后续过程可改善组织愈合，然而过量产生结缔组织和胶原蛋白可产生特征为无弹性和含氧量低的纤维化组织。本发明的CCR2拮抗剂可用于调节、治疗或预防伤口愈合的后遗症的方法中。
CCR2拮抗剂的其它治疗性用途
本发明还提供一种调节或治疗细胞、组织、器官、动物或患者中至少一种传染性疾病的方法，该传染性疾病包括(但不限于)至少一种以下疾病：急性或慢性细菌感染、急性和慢性寄生性或传染性过程(infectious process)，包括细菌、病毒和真菌感染、HIV感染、HIV神经病变、脑膜炎、肝炎(甲型、乙型或丙型等)、脓毒性关节炎、腹膜炎、肺炎、会厌炎、大肠杆菌0157:h7、溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减少性紫癜、疟疾、登革出血热(dengue hemorrhagic fever)、利什曼病(leishmaniasis)、麻风、中毒性休克综合征、链球菌性肌炎(streptococcal myositis)、气性坏疽、结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)、细胞内鸟分枝杆菌(mycobacterium avium intracellulare)、肺孢子虫病(pneumocystis carinii pneumonia)、盆腔炎性疾病、睾丸炎/附睾炎(orchitislepidydimitis)、军团杆菌(legionella)、莱姆病(lyme disease)、甲型流行性感冒、EB病毒(epstein-barr virus)、病毒相关噬血细胞综合征、病毒性脑炎/败血性脑膜炎(vital encephalitisiaseptic meningitis)等。
本发明的任何方法可包含向需要此调节、治疗或疗法的细胞、组织、器官、动物或患者给予有效量的包含至少一种CCR2拮抗剂的组合物或药物组合物。
除适用于人类治疗以外，这些化合物还适用于兽医学治疗伴侣动物、外来动物和农畜，包括哺乳动物、啮齿动物等。
组合
式I化合物可单独使用或与本发明的式I的其它活性物质结合使用。若需要，式I化合物还可与其它药理学活性物质组合使用。为此，优选使用选自以下的活性物质：例如β模拟剂(betamimetics)、抗胆碱药、皮质类固醇、其它PDE4抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂、MRP4抑制剂、多巴胺激动剂、H1抗组胺药、PAF拮抗剂和PI3激酶抑制剂或其两者或三者的组合，例如式I化合物与一或两种选自以下的化合物组合：
-β模拟剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、EGFR抑制剂和LTD4拮抗剂，
-抗胆碱药、β模拟剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、EGFR抑制剂和LTD4拮抗剂，
-PDE4抑制剂、皮质类固醇、EGFR抑制剂和LTD4拮抗剂
-EGFR抑制剂、PDE4抑制剂和LTD4拮抗剂
-EGFR抑制剂和LTD4拮抗剂
-CCR3抑制剂、iNOS抑制剂(可诱导型一氧化氮合酶抑制剂)、WO2006/120176中所述的(6R)-L-赤-5,6,7,8-四氢生物喋呤(下文称作“BH4”)及其衍生物，和SYK抑制剂(脾酪氨酸激酶抑制剂)
-抗胆碱药、β模拟剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂和MRP4抑制剂。
本发明还包括三种活性物质的组合，这些活性物质各选自上述化合物类别之一。
所用β模拟剂优选为选自以下的化合物：沙丁胺醇、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、阿福莫特罗(arformoterol)、净特罗、海索那林、异丁特罗、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君(meluadrine)、间羟异丙肾上腺素、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙美特罗、沙甲胺醇、索特瑞醇(soterenol)、沙芬特罗、噻拉米特、特布他林、妥布特罗(tolubuterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺、5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基 -7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1,4-苯并嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮和1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，这些化合物任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。
优选β模拟剂选自：班布特罗、比托特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、沙美特罗、沙芬特罗、特布他林、妥布特罗、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基 乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1,4-苯并嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1,1二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，这些化合物任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。
特别优选β模拟剂选自：非诺特罗、福莫特罗、沙美特罗、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8- 基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1,1二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮和1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇，这些化合物任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。
根据本发明，这些β模拟剂中的特别优选者为：福莫特罗、沙美特罗、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1.1二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-8-基)-乙基 氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮和5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮，这些化合物任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。
根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐和甲磺酸盐。根据本发明，上述酸加成盐中，特别优选盐酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐和乙酸盐。
所用抗胆碱药优选为选自以下的化合物：噻托铵(tiotropium)盐、氧托铵(oxitropium)盐、氟托铵(flutropium)盐、异丙托铵(ipratropium)盐、格隆铵(glycopyrronium)盐、曲司铵(trospium)盐、托品醇(tropenol)2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物、东莨菪醇(scopine)2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物、东莨菪醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯甲溴化物、托品醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯甲溴化物、托品醇3,3',4,4'-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物、东莨菪醇3,3',4,4'-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物、托品醇4,4'-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物、东莨菪醇4,4'-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物、托品醇3,3'-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物、东莨菪醇3,3'-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物、托品醇9-羟基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、托品醇9-氟-芴-9-甲酸酯甲溴化物、东莨菪醇9-羟基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、东莨菪醇9-氟-芴-9-甲酸酯甲溴化物、托品醇9-甲基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、东莨菪醇9-甲基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基托品碱(cyclopropyltropine)二苯乙醇酸酯甲溴化物、环丙基托品碱2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物、环丙基托品碱9-羟基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基托品碱9-甲基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基托品碱9-甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基托品碱9-羟基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、甲基环丙基托品碱4,4'-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物、托品醇9-羟基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、东莨菪醇9-羟基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、托品醇9-甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、东莨菪醇9-甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、托品醇9-乙基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、托品醇9-二氟甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、东莨菪醇9-羟基甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物，这些化 合物任选呈其溶剂合物或水合物的形式。
在上述盐中，阳离子噻托铵离子、氧托铵离子、氟托铵离子、异丙托铵离子、格隆铵离子和曲司铵离子为药理学活性成份。对于阴离子，上述盐优选可含有氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对甲苯磺酸根，其中优选氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根或对甲苯磺酸根作为反离子。所有盐中，特别优选氯化物、溴化物、碘化物和甲磺酸盐。
噻托溴铵尤其重要。在噻托溴铵的情况下，本发明医药组合优选含有呈结晶噻托溴铵单水合物的形式的噻托溴铵，该形式已知于WO02/30928。若在本发明医药组合中使用无水形式的噻托溴铵，则优选使用无水结晶噻托溴铵，无水结晶噻托溴铵已知于WO03/000265。
本文所用皮质类固醇优选为选自以下的化合物：泼尼松龙、泼尼松、丙酸布替可特、氟尼缩松、倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、地塞米松、倍他米松、地夫可特、RPR-106541、NS-126、(S)-6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄固-1,4-二烯-17-硫代碳酸氟甲酯和(S)-6,9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代碳酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯，这些化合物任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式且任选呈其盐和衍生物、溶剂合物和/或水合物的形式。
特别优选为选自以下的类固醇：氟尼缩松、倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、地塞米松、NS-126、(S)-6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代碳酸氟甲酯和(S)-6,9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代碳酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯，这些化合物任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式且任选呈其盐和衍生物、溶剂合物和/或水合物的形式。
特别优选为选自以下的类固醇：布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德和(S)-6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代碳酸氟甲酯，这些化合物任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式且任选呈其盐和衍生物、溶剂合物和/或水合物的形式。
每次提及类固醇均包括提及其可能存在的任何盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能的盐和衍生物的实例可为其碱金属盐，例如钠盐或钾盐；磺基苯甲酸盐；磷酸盐；异烟酸盐；乙酸盐；丙酸盐；磷酸二氢盐；棕榈酸盐；特戊酸盐或糠酸盐。
可使用的其它PDE4抑制剂优选为选自以下的化合物：恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、阿里氟洛(ariflo)(西洛司特)、妥非司特、普马芬群、利米司特、阿罗茶碱、阿替唑兰(atizoram)、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1,6]二氮杂萘-6-基]-N,N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N'-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、顺式[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸]、2-甲氧羰基(carbomethoxy)-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]、(R)-(+)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯、(S)-(-)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯、9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶和9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，这些化合物任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
PDE4抑制剂特别优选选自：恩丙茶碱、罗氟司特、阿里氟洛(西洛司特)、阿罗茶碱、阿替唑兰、AWD-12-281(GW-842470)、T-440、T-2585、PD-168787、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、顺式[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸]、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]、9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶和9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(叔丁 基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，这些化合物任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
上述PDE4抑制剂能够与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐是指例如选自以下的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐和甲磺酸盐。
可使用的LTD4拮抗剂优选为选自以下的化合物：孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷-乙酸和[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，这些化合物任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐的形式，且任选呈其盐和衍生物、溶剂合物和/或水合物的形式。
LTD4拮抗剂优选选自：孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707和L-733321，这些化合物任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐的形式，且任选呈其盐和衍生物、溶剂合物和/或水合物的形式。
LTD4拮抗剂特别优选选自：孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001和MEN-91507(LM-1507)，这些化合物任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐的形式，且任选呈其盐和衍生物、溶剂合物和/或水合物的形式。
LTD4拮抗剂能够与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐是指例如选自以下的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐和甲磺酸盐。LTD4拮抗剂能够形成的盐或衍生物 是指例如：碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐；磺基苯甲酸盐；磷酸盐；异烟酸盐；乙酸盐；丙酸盐；磷酸二氢盐；棕榈酸盐；特戊酸盐或糠酸盐。
所用EGFR抑制剂优选为选自以下的化合物：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己 烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基氧 基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2,6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2,2,1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、ABX-EGF和Mab ICR-62，这些化合物任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
优选EGFR抑制剂选自：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-{[4-(N,N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、3- 氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)- 喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨 基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2,6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2,2,1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉和西妥昔单抗，这些化合物任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在本发明的范围内，特别优选使用选自以下的EGFR抑制剂：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己 烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，这些化合物任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
本发明的特别优选EGFR抑制剂为选自以下的化合物：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨 基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，这些化合物任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
EGFR抑制剂能够与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐是指例如选自以下的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫 酸盐、磷酸盐、富马酸盐和甲磺酸盐。
可使用的多巴胺激动剂的实例优选包括选自以下的化合物：溴隐亭、卡麦角林、α-二氢麦角隐亭、麦角乙脲、培高利特、普拉克索、罗克吲哚、罗匹尼罗、他利克索、特麦角脲和维尔松(viozan)。在本发明的范围内，每次提及上述多巴胺激动剂包括提及其可能存在的任何药理学上可接受的酸加成盐和任选存在的水合物。上述多巴胺激动剂可形成的生理学上可接受的酸加成盐是指例如选自以下的药学上可接受的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和马来酸盐。
H1抗组胺的实例优选包括选自以下的化合物：依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、dimetinden、氯马斯汀、巴米品、右氯苯拉敏(cexchlorphenamine)、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明(chlorophenoxamine)、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、脱羧氯雷他定(desloratidine)和美克洛嗪。在本发明的范围内，每次提及上述H1抗组胺包括提及其可能存在的任何药理学上可接受的酸加成盐。
PAF拮抗剂的实例优选包括选自以下的化合物：4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并[3,2-f]-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂、6-(2-氯苯基)-8,9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H,7H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂。
所用MRP4抑制剂优选为选自以下的化合物：N-乙酰基-二硝基苯基-半胱氨酸、cGMP、胆酸盐、双氯芬酸、3-葡萄糖醛酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone3-glucuronide)、3-硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone3-sulphate)、地拉齐普、二硝基苯基-s-谷胱甘肽、17-β-葡萄糖醛酸雌二醇、3,17-硫酸氢雌二醇(estradiol3,17-disulphate)、3-葡萄糖醛酸雌二醇、3-硫酸雌二醇、3-硫酸雌酮、氟比洛芬、叶酸、N5-甲酰基-四氢叶酸、甘胆酸盐(glycocholate)、硫酸甘石胆酸(clycolithocholic acid sulphate)、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、硫酸石胆酸、甲氨蝶呤、MK571((E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-[[3-二甲基氨基]-3-氧代丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸)、α-萘基-β-D-葡萄糖醛酸、硝基苄基巯嘌呤苷(nitrobenzyl mercaptopurine riboside)、丙磺舒、PSC833、西地那非(sildenafil)、 磺吡酮、牛磺鹅去氧胆酸盐(taurochenodeoxycholate)、牛磺胆酸盐、牛磺去氧胆酸盐(taurodeoxycholate)、牛磺石胆酸盐、硫酸牛磺石胆酸、拓扑替康、曲喹辛和扎普司特、双嘧达莫，这些化合物任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体和药理学上可接受的酸加成盐和水合物的形式。
本发明优选涉及MRP4抑制剂在制备用于治疗呼吸疾病的药物组合物中的用途，该药物组合物含有PDE4B抑制剂和MRP4抑制剂，MRP4抑制剂优选选自N-乙酰基-二硝基苯基-半胱氨酸、3-硫酸脱氢表雄甾酮、地拉齐普、二硝基苯基-S-谷胱甘肽、3,17-硫酸氢雌二醇、氟比洛芬、甘胆酸盐、硫酸甘石胆酸、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、硫酸石胆酸、MK571、PSC833、西地那非、牛磺鹅去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、牛磺石胆酸盐、硫酸牛磺石胆酸、曲喹辛和扎普司特、双嘧达莫，这些化合物任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体和药理学上可接受的酸加成盐和水合物的形式。
本发明更优选涉及MRP4-抑制剂在制备用于治疗呼吸疾病的药物组合物中的用途，该药物组合物含有本发明的PDE4B抑制剂和MRP4抑制剂，MRP4抑制剂优选选自3-硫酸去氢表雄甾酮、3,17-硫酸氢雌二醇、氟比洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、MK571、牛磺胆酸盐，这些化合物任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体和药理学上可接受的酸加成盐和水合物的形式。可使用本领域中已知的方法(例如手性相色谱等)从外消旋体中分离对映异构体。
与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐是指例如选自以下的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐和甲磺酸盐。
本发明还涉及含有PDE4B抑制剂、MRP4抑制剂和本发明的其它活性物质(例如抗胆碱药、类固醇、LTD4拮抗剂或β模拟剂)三者的组合的药物制剂，及其制备及其用于治疗呼吸疾病的用途。
所用iNOS抑制剂优选为选自以下的化合物：S-(2-氨基乙基)异硫脲、氨基胍(aminoguanidine)、2-氨基甲基吡啶、AMT、L-刀豆氨酸、2-亚氨基哌啶、S-异丙基异硫脲、S-甲基异硫脲、S-乙基异硫脲、S-甲基硫瓜氨酸、S-乙基硫瓜氨酸、L-NA(Nω-硝基-L-精氨酸)、L-NAME(Nω-硝基-L-精氨酸甲酯)、 L-NMMA(NG-单甲基-L-精氨酸)、L-NIO(Nω-亚氨基乙基-L-鸟氨酸)、L-NIL(Nω-亚氨基乙基-离氨酸)、(S)-6-亚氨乙基(acetimidoyl)氨基-2-氨基-己酸(1H-四唑-5-基)-酰胺(SC-51)(J.Med.Chem.2002,45,1686-1689)、1400W、(S)-4-(2-亚氨乙基氨基-乙基硫基)-2-氨基-丁酸(GW274150)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10,597-600)、2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(BYK191023)(Mol.Pharmacol.2006,69,328-337)、2-((R)-3-氨基-1-苯基-丙氧基)-4-氯-5-氟苯甲腈(WO01/62704)、2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-6-三氟甲基-烟腈(nicotinonitrile)(WO2004/041794)、2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-4-氯-苯甲腈(WO2004/041794)、2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-苯甲腈(WO2004/041794)、(2S,4R)-2-氨基-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基硫基)-4-噻唑-5-基-丁-1-醇(WO2004/041794)、2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-烟腈(WO2004/041794)、4-((S)-3-氨基-4-羟基-1-苯基-丁基硫基)-6-甲氧基-烟腈(WO02/090332)、取代的3-苯基-3,4-二氢-1-异喹啉胺(例如AR-C102222)(J.Med.Chem.2003,46,913-916)、(1S,5S,6R)-7-氯-5-甲基-2-氮杂-双环[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺(ONO-1714)(Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,270,663-667)、(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-噻唑烷-2-亚基胺(Bioorg.Med.Chem.2004,12,4101)、(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-硒唑烷(selenazolidine)-2-亚基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1361)、4-氨基四氢生物喋呤(Curr.Drug Metabol.2002,3,119-121)、(E)-3-(4-氯-苯基)-N-(1-{2-氧代-2-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-2-吡啶-2-基-乙基)-丙烯酰胺(FR260330)(Eur.J.Pharmacol.2005,509,71-76)、3-(2,4-二氟-苯基)-6-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯氧基)-乙氧基]-2-苯基-吡啶(PPA250)(J.Pharmacol.Exp.Ther.2002,303,52-57)、3-{[(苯并[1.3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-4-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸甲酯(BBS-1)(Drugs Future2004,29,45-52)、(R)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-甲酸(2-苯并[1.3]二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-酰胺(BBS-2)(Drugs Future2004,29,45-52)及其药学上的盐、前药或溶剂合物。
在本发明的范围内，可使用的其它iNOS抑制剂为反义寡核苷酸，尤其结合编码iNOS的核酸的反义寡核苷酸。例如，WO01/52902公开了用于调节iNOS表达的反义寡核苷酸、尤其结合编码iNOS的核酸的反义寡核苷酸。 因此根据其类似于iNOS抑制剂的活性，这些iNOS反义寡核苷酸(尤其WO01/52902公开的)还可与本发明的PDE4抑制剂组合。
可用作SYK抑制剂的化合物优选为选自R343或R788的化合物。
药物制剂
适合给药的形式为例如片剂、胶囊、溶液、糖浆、乳液或可吸入粉剂或气雾剂。在各种情况下，药学有效的化合物的含量应在总组合物的0.1重量%至90重量%、优选0.5重量%至50重量%的范围内，即该含量足以达成下文指定剂量范围的量。
制剂可呈片剂、粉剂、胶囊(例如硬明胶胶囊)中的粉剂、溶液或悬浮液形式口服给予。当通过吸入给予时，活性物质组合可以以粉剂、水溶液或乙醇水溶液形式或使用推进气体配方物提供。
因此，优选药物制剂的特征在于其含有一种或多种上述优选实施例的式I化合物。
尤其优选口服给予式I化合物，且还尤其优选一日给予一或两次。适合的片剂可例如通过将活性物质与已知赋形剂混合来获得，这些赋形剂例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉或明胶；润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石；和/或延迟释放剂，例如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂还可包含多层。
包衣片剂可相应地通过用常用于片剂包衣的物质将类似于片剂所制备的核心包衣来制备，这些物质例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为达成延迟释放或防止不相容，核心还可由多层组成。类似地，片剂包衣可由多层组成以达成延迟释放，可使用以上针对片剂所述的赋形剂达成。
含有本发明的活性物质或其组合的糖浆可另外含有甜味剂，例如糖精、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、甘油或糖；和味道增强剂，例如调味剂(例如香兰素或橙提取物)。其还可含有悬浮佐剂或增稠剂(例如羧甲基纤维素钠)、湿润剂(例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)或防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)。
含有一种或多种活性物质或活性物质的组合的胶囊可例如通过将活性 物质与惰性载体(例如乳糖或山梨糖醇)混合且将其填充于明胶胶囊中来制备。
适合的栓剂可例如通过与为此目的所提供的载体(例如中性脂或聚乙二醇或其衍生物)混合来制备。
可使用的赋形剂包括例如水；药学上可接受的有机溶剂，例如石蜡(例如石油馏份)、植物油(例如花生油或芝麻油)、一元或多元醇(例如乙醇或甘油)；载体，例如天然矿物质粉末(例如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物质粉末(例如高度分散的硅酸和硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化剂(例如木质素、亚硫酸废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮)和润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸钠)。
为口服给予，除上述载体以外，片剂当然可含有例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸氢钙的添加剂以及例如淀粉(优选马铃薯淀粉)、明胶等的各种添加剂。此外，例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石的润滑剂可同时用于压片过程。在水性悬浮液的情况下，除上述赋形剂以外，活性物质可与各种味道增强剂或着色剂组合。
还优选通过吸入给予式I化合物，尤其优选一日给予一或两次。为此目的，式I化合物须制成适于吸入的形式。可吸入制剂包括可吸入粉剂、含推进剂的定量气雾剂或不含推进剂的可吸入溶液，其任选与生理学上可接受的熟知赋形剂混合存在。
在本发明的范围内，术语不含推进剂的可吸入溶液还包括浓缩物或无菌即用型可吸入溶液。在本说明书的下一部分中更详细地描述可根据本发明使用的制剂。
可吸入粉剂
若式I的活性物质与生理学上可接受的赋形剂混合存在，则可使用以下生理学上可接受的赋形剂制备本发明的可吸入粉剂：单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、双糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖和多糖(例如聚葡萄糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂彼此的混合物。优选使用单糖或双糖，其中优选使用乳糖或葡萄糖，尤其(但不限于)其水合物形式。为本发明的目的，乳糖为特别优选赋形剂，其中尤其最优选乳糖一水合物。通过研磨和微粉化且最后将组份混合在一起 以制备可吸入粉剂的方法已知于现有技术。
含推进剂的可吸入气雾剂
可根据本发明使用的含推进剂的可吸入气雾剂可含有溶解于推进气体中或呈分散形式的1。可用于制备本发明的吸入气雾剂的推进气体已知于现有技术。适合推进剂气体选自烃，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷；和卤烃，优选例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。上述推进气体可单独或混合使用。特别优选推进气体为选自TG134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-六氟丙烷)及其混合物的氟化烷烃衍生物。在本发明的用途范围内所用的推进剂驱动型吸入气雾剂还可含有其它成份，例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂和pH调节剂。所有这些成份已知于此项技术。
不含推进剂的可吸入溶液
本发明的式I化合物优选用于制备不含推进剂的可吸入溶液和可吸入悬浮液。用于此目的的溶剂包括水溶液或醇溶液，优选乙醇溶液。溶剂可为单独的水或水与乙醇的混合物。可使用适合酸将溶液或悬浮液调节至pH值为2至7，优选2至5。可使用选自无机酸或有机酸的酸调节pH值。尤其适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。尤其适合的有机酸的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。优选无机酸为盐酸和硫酸。还可使用已与活性物质之一形成酸加成盐的酸。在有机酸中，优选。抗坏血酸、富马酸和柠檬酸若需要，还可使用以上酸的混合物，例如尤其在酸具有除酸化性质外的其它特性(例如作为调味剂、抗氧化剂或络合剂，例如柠檬酸或抗坏血酸)的情况下。根据本发明，特别优选使用盐酸调节pH值。
可将共溶剂和/或其它赋形剂添加于用于本发明目的的不含推进剂的可吸入溶液中。优选共溶剂为含有羟基或其他极性基团的共溶剂，例如醇(尤其异丙醇)、二醇(尤其丙二醇)、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧乙烯基醇和聚氧乙烯基脂肪酸酯。在本上下文中，术语赋形剂和添加剂表示不为活性物质、但可在药理学上适合的溶剂中与活性物质一起配方以改良活性物质配方物的定性性质的任何药理学上可接受的物质。优选地，这些物质 无药理学作用，或者，在结合所需疗法时，无明显药理学作用或至少无不适宜的药理学作用。这些赋形剂和添加剂包括例如表面活性剂(例如大豆卵磷脂、油酸、脱水山梨糖醇酯(例如聚山梨醇酯)、聚乙烯基吡咯烷酮)、其它稳定剂、络合剂、确保或延长成品药物制剂的贮存期限的抗氧化剂和/或防腐剂、调味剂、维生素和/或此项技术中已知的其它添加剂。添加剂还包括药理学上可接受的盐(例如氯化钠)作为等渗剂。优选赋形剂包括抗氧化剂，例如抗坏血酸(条件为尚未使用其调节pH值)、维生素A、维生素E、生育酚和人体中存在的类似维生素或原维生素。防腐剂可用于保护配方物防止病原体污染。适合防腐剂为此项技术中已知的防腐剂，尤其氯化十六烷基吡锭(cetyl pyridinium chloride)、苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐，例如浓度已知于现有技术的苯甲酸钠。对于上述治疗形式，提供用于治疗呼吸疾病的即用型药物包装，其含有封装的说明书，包括例如以下文字：呼吸疾病、COPD或哮喘，喋啶和一种或多种选自上述物质的组合药物(combination partner)。
实验方法和合成实施例
缩写列表
CAN 乙腈
APCI 大气压化学电离(MS)
Ctrl 对照
DAD 二极管阵列检测器
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EI 电子冲击(MS)
ESI 电喷雾电离(MS)
ex 实施例
GC/MS 气相色谱质谱联用检测
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸 盐
HPLC 高效液相色谱
HPLC/MS 高效液相色谱质谱联用
min 分钟
MS 质谱
NMR 核磁共振
Rt 保留时间(HPLC)
sec 第二，仲
TBTU O-(1H-苯并-1,2,3-三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼 酸盐
tert 叔
TFA 三氟乙酸
TLC 薄层色谱
UV 紫外吸收
分析方法
HPLC方法
方法：
·1A
·1E
·1E(Fusion)
·1E(Hydro)
方法：
·1F
·1Fa
方法：
·2A
·2B
·2C
设备
方法：
·2Ca
·2Cb
设备
方法：
·2F
·2M
设备：
方法：
·2G
设备：
方法：
·2Ga
·2Gb
设备：
方法：
·2H(等梯度)
·2I(等梯度)
设备
仪器： LC Agilent Technologies.HPLC1100系列，A型DAD。
检测： UV220-300nm
GC-MS方法：
方法：
·3A
设备
·配备有10mL和35mL容器的CEM仪器。
合成中间体
中间体1a
将氢氧化钾(37.9g，0.67mol)悬浮于200ml无水乙醇中，添加乙酸甲脒(formamidine acetate)(28.1g，0.27mol)和草酰丙酸二乙酯(diethyl oxalpropionate)(50ml，0.27mol)，且在回流下搅拌反应混合物过夜。冷却反应混合物至室温，且过滤所形成的沉淀物，用乙醇和乙醚洗涤，溶解于200ml水中，且用37%盐酸水溶液酸化所得溶液直至pH=2。在真空下浓缩酸性水溶液，且将所得残余物悬浮于100ml甲醇中且搅拌。滤出不溶性无机盐。浓缩溶液。获得15g(97.4mmol)所需化合物。
中间体1b
以盐酸乙脒作为起始物、类似于中间体1a进行合成。
中间体1c
将叔丁醇钾(185.4g，1.65mol)溶于650ml无水乙醇中，且在-10℃缓慢添加至2-乙基-3-氧代-琥珀酸二乙酯(274.3g，1.27mol)和乙酸甲脒(171.4g，1.65mol)的悬浮液中。在室温搅拌反应混合物过夜，在真空中浓缩且添加冰水。用37%盐酸水溶液酸化混合物直至pH=5，且用氯仿萃取。干燥有机层之后，在真空中蒸发溶剂且自乙酸乙酯/己烷(2:3)中结晶，得到38g(0.19mol)所需化合物。
中间体1d
将叔丁醇钠(3.9g，40.5mmol)于25ml无水乙醇中的悬浮液添加至草酰丙酸二乙酯(3.0ml，16.2mmol)和O-甲基异脲盐酸盐(2.15g，19.5mmol)于25ml无水乙醇中的溶液中，且将反应混合物回流18小时。冷却反应混合物至室温且通过过滤移除沉淀物。在真空中浓缩滤液且通过反相HPLC纯化残余物，得到所需产物(752mg，3.5mmol)。
中间体1e
将中间体1d(550mg，2.6mmol)溶于4M氢氧化钠水溶液(3.0ml，12.0mmol)中，且在室温搅拌3小时。用浓盐酸酸化反应混合物，得到沉淀物形式的所需产物(443mg，2.4mmol)。
中间体2a
将中间体1a(7.0g，45.4mmol)悬浮于35ml亚硫酰氯(0.45mol)中，添加0.10ml DMF且将反应混合物回流1小时。在真空中浓缩反应混合物。获得8.6g(45mmol)所需产物，且其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体2b
以中间体1b作为起始物、类似于中间体2a进行合成。
中间体2c
以中间体1e作为起始物、类似于中间体2a进行合成。
中间体3a
将碳酸钾(43.34g，0.31mol)悬浮于350ml无水乙醇中。在0℃缓慢添加中间体2a(20g，0.10mol)于10ml二氯甲烷中的溶液。将反应混合物达到室温且搅拌1小时。滤出碳酸钾且在真空下移除溶剂。通过快速色谱(BIOTAGESP1；硅胶柱：65i；洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯=95/5%)纯化粗产物。获得5.3g(26mmol)所需化合物。
中间体3b
以中间体2b作为起始物、类似于中间体3a进行合成。
中间体3c
将中间体1c(38g，0.19mol)添加至五氯化磷(40.3g，0.19mol)于240ml三氯氧磷中的混合物中。将反应混合物回流直至观察到透明溶液。在真空中浓缩反应混合物。通过在真空中蒸馏纯化所得粗产物。获得12g(94.5mmol)所需化合物，且其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体3d
将5-溴-6-羟基-嘧啶-4-甲酸乙酯(63g，0.26mol)悬浮于140ml三氯氧磷中。添加五氯化磷(54g，0.26mmol)，且将反应混合物回流72小时。在真空中浓缩反应混合物，且将粗产物悬浮于已升温己烷(50℃)中且搅拌；形成沉淀物且滤出。在真空下浓缩滤液，得到64g(243mmol)所需产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体4a
在0℃搅拌含有3-苯基环己酮(500mg，2.87mmol)和1-异氰基甲磺酰基-4-甲基-苯(750mg，3.84mmol)的10ml1,2-二甲氧基乙烷。逐滴添加叔丁醇钾(650mg，5.79mmol)于10ml1,2-二甲氧基乙烷和20ml叔丁醇中的溶液，且将反应混合物达到室温且搅拌过夜。用乙醚稀释反应混合物且用冰水洗涤。分离有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。得到439mg(2.3mmol)所需产物。
中间体4b
以(R)-3-苯基环己酮作为起始物、类似于中间体4a进行合成。
GC/MS(方法3A)Rt=11.52分钟和11.68分钟(非对映异构体混合物)
[M]+=185
中间体4c
以(S)-3-苯基环己酮作为起始物、类似于中间体4a进行合成。
GC/MS(方法3A)Rt=11.50分钟和11.65分钟(非对映异构体混合物)
[M]+=185
类似于中间体4a合成以下中间体。
中间体4n
通过快速色谱(Biotage SP1柱25g；洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯=99/1%)纯化中间体4j(400mg，2.11mmol)。洗脱出60mg(0.22mmol)作为第二级分的非对映异构性纯的顺式中间体(相对立体化学构型依据NMR确定)。
GC/MS(方法3A)Rt=9.62分钟。
[M]+=189。
中间体4o
通过手性半制备型HPLC分离中间体4n(120mg，4.22mmol)。得到20mg对映异构性纯的中间体4o(绝对立体化学构型未知)。
手性HPLC(方法2I(等梯度))Rt=6.94分钟。
中间体4p
进一步洗脱柱子，得到20mg对映异构性纯的中间体4p(绝对立体化学构型未知)。
手性HPLC(方法2I(等梯度))Rt=7.27。
中间体5
在回流下，将中间体4b(2.1g，11.28mmol)于20ml96%硫酸和20ml水中搅拌过夜。冷却反应混合物，用30%氢氧化钠水溶液和冰处理，且用二氯甲烷洗涤。用37%盐酸水溶液处理碱性水相。用二氯甲烷萃取酸性水溶液。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。得到1.85g(9.1mmol)非对映异构体混合物形式的所需化合物，且其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体6a
在0℃，将中间体5(1.85g，9.06mmol，2种非对映异构体的混合物)和三乙胺(2.02ml，14mmol)于10ml四氢呋喃中搅拌。逐滴添加氯甲酸乙酯(1.29ml，13.58mmol)于5ml四氢呋喃中的溶液，且在0℃搅拌反应混合物1小时。随后，逐滴添加10ml30%氢氧化铵水溶液，且将反应混合物达到 室温且搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，用二氯甲烷溶解，用1M氢氧化钠水溶液洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过快速色谱(Isolute硅胶柱70g；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=99/1%)纯化粗产物。得到145mg(0.71mmol)非对映异构性纯的(1R,3R)-3-苯基-环己烷甲酰胺(相对立体化学构型依据NMR确定)。
GC/MS(方法3A)Rt=12.88分钟。
[M]+=203。
中间体6b
进一步洗脱柱子，得到230mg(1.13mmol)非对映异构性纯的(1S,3R)-3-苯基-环己烷甲酰胺(相对立体化学构型依据NMR确定)。
GC/MS(方法3A)Rt=13.03分钟。
[M]+=203。
中间体6c
在回流下，将中间体4c(300mg，1.61mmol)于2ml96%硫酸和2ml水中搅拌3小时。冷却反应混合物，用30%氢氧化钠水溶液和冰处理，且用乙酸乙酯洗涤。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过快速色谱(Isolute硅胶柱20g；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=99/1%)纯化粗产物。得到37mg(0.18mmol)非对映异构性纯的(1S,3S)-3-苯基-环己烷甲酰胺(相对立体化学构型依据NMR确定)。
GC/MS(方法3A)Rt=12.88分钟。
[M]+=203。
中间体6d
进一步洗脱柱子，得到40mg(0.2mmol)非对映异构性纯的(1R,3S)-3-苯基-环己烷甲酰胺(相对立体化学构型依据NMR确定)。
GC/MS(方法3A)Rt=13.03分钟。
[M]+=203。
中间体6e
将5-溴-3-呋喃甲酸(1.0g，5.23mmol)、苯基硼酸(0.77g，6.28mmol)、肆(三苯基膦)钯(0)(1.21g，1.04mmol)和2M碳酸钠溶液(6.28ml，12.57mmol)溶于12ml1,2-二甲氧基-乙烷中，且在80℃，在氮气氛围下搅拌反应混合物18小时。冷却反应混合物至室温，用二氯甲烷稀释且用1M盐酸水溶液处理直至pH1。分离有机相，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。得到羧酸，且其不经进一步纯化即用于类似于中间体6a合成中间体6e。
中间体6f
中间体6f以反式3-(4-氯苯基)-环丁烷甲酸(根据制备反式3-苯基-环丁烷甲酸的以下文献制备：Wiberg,K.B.;Dailey,W.P.;Walker,F.H.;Waddell,S.T.;Crocker,L.S.;Newton,M.Journal of the American Chemical Society;1985,107, 7247-7257)作为起始物、类似于中间体6a进行合成。
中间体6g
中间体6g以顺式3-(4-氯苯基)-环丁烷甲酸(根据制备顺式3-苯基-环丁烷-甲酸的以下文献制备：Wiberg,K.B.;Dailey,W.P.;Walker,F.H.;Waddell,S.T.;Crocker,L.S.;Newton,M.Journal of the American Chemical Society;1985,107,7247-7257)作为起始物、类似于中间体6a进行合成。
中间体7a
在氢气氛围(4巴)下，将中间体4a(390mg，2.10mmol)和阮内镍(Raney-Nickel)(10mg)于10ml1M氨的乙醇溶液中搅拌过夜。反应混合物经硅藻土垫过滤且在真空下浓缩。通过快速色谱(二氯甲烷/甲醇/NH3(30%水溶液)=95/5/0.1%)纯化粗产物，得到217mg(1.15mmol)所需产物。
中间体7b
将2.85ml1M氢化锂铝(2.85mmol)的四氢呋喃溶液溶于10ml四氢呋喃中，且在0℃，在氮气氛围下搅拌。逐滴添加中间体6a(145mg，0.71mmol)于10ml四氢呋喃中的溶液。在0℃搅拌反应混合物2小时，且随后用水和冰终止反应。用二氯甲烷萃取反应混合物。用1M氢氧化钠水溶液、盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。得到100mg(0.55mmol)所需产 物。
GC/MS(方法3A)Rt=11.53分钟。
[M]+=189。
中间体7c
以中间体6b作为起始物、类似于中间体7b进行合成。
GC/MS(方法3A)Rt=11.47分钟。
[M]+=189。
中间体7d
以中间体6c作为起始物、类似于中间体7b进行合成。
GC/MS(方法3A)Rt=11.53分钟。
[M]+=189。
中间体7e
以中间体6d作为起始物、类似于中间体7b进行合成。
GC/MS(方法3A)Rt=13.03分钟。
[M]+=189。
类似于中间体7a合成以下中间体。
中间体7r
以中间体6e作为起始物、类似于中间体7b进行合成。
中间体7s
以中间体6f作为起始物、类似于中间体7b进行合成。
中间体7t
在制备中间体7s时作为副产物获得和分离。
中间体7u
以中间体6g作为起始物、类似于中间体7b进行合成。
中间体7v
在制备中间体7u时作为副产物获得和分离。
中间体8a
在氩气氛围下，叁(二亚苄基丙酮)二钯(1.71g，1.87mmol)和2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(2.32g，3.72mmol)于30ml甲苯中搅拌10分钟。
添加哌啶-3-基-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2g，9.33mmol)、溴苯(1.27ml，0.01mol)和叔丁醇钠(1.43g，14.93mmol)，且在回流下搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩反应混合物，将粗产物溶于二氯甲烷中且有机相经硅藻土垫过滤。用饱和碳酸钠水溶液、盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，在真空下浓缩。将所得粗产物溶于甲醇中且装载于SCX柱(25g)上。用甲醇洗涤之后，用2M氨的甲醇溶液洗脱产物。得到1.17g(4.03mmol)所需产物且不经任何另外纯 化即用于下一步骤中。
中间体9a
向中间体8a(1.1g，3.79mmol)于10ml1,4-二烷中的溶液中逐滴添加4M盐酸的1,4-二烷溶液(15ml，60mmol)；在室温搅拌反应混合物过夜，随后在真空下浓缩。通过快速色谱(Isolute硅胶柱：50g；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=95/5%)纯化粗产物。得到250mg(1.31mmol)所需化合物。
类似于中间体8a和9a合成以下中间体。
中间体10
将哌啶-3-基-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.47mmol)、2-氯-4-氟-苯甲腈(72.5mg，0.47mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.160ml，1.23mmol)溶于10ml DMF中，且在125℃搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩反应混合物，且通过快速色谱(Isolute硅胶柱：5g；洗脱剂：乙酸乙酯)纯化粗产物。得到125mg(0.36mmol)所需化合物。
中间体11
向中间体10(125mg，0.36mmol)于5ml1,4-二烷中的溶液中逐滴添加4M盐酸的1,4-二烷溶液(0.12ml，480mmol)；在室温搅拌反应混合物过夜，随后在真空下浓缩。得到102mg(0.36mmol)所需化合物。
中间体12
冷却4-甲磺酰基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg；1.79mmol)于5ml乙腈中的溶液至-5℃，添加碘乙烷(308mg，1.79mmol)和氢化钠(96mg，3.59mmol)；将反应混合物升温至室温且搅拌72小时。
在真空下浓缩反应混合物；将残余物溶于乙酸乙酯中，且用饱和碳酸氢钠水溶液且随后用水洗涤。
经硫酸钠干燥有机相，过滤且在真空下浓缩。通过快速色谱(Isolute硅胶柱：10g，洗脱剂：二氯甲烷)纯化粗产物，得到332mg(1.1mmol)所需化 合物。
中间体13
向中间体12(330mg，1.1mmol)于20ml1,4-二烷中的溶液中逐滴添加4M盐酸的1,4-二烷溶液(4.06ml，16mmol)；在室温搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩反应混合物，得到262mg(1.1mmol)所需化合物。
中间体14
将反式-4-叠氮基-3-甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，6.24mmol)、Pd/C10%(200mg)和乙酸(1.6ml)溶于25ml甲醇中，且在氢气氛围(4巴)下搅拌反应混合物3小时。经硅藻土垫过滤反应混合物且在真空下浓缩。通过快速色谱(Biotage SP1柱65i，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=95/5%)纯化粗产物。得到900mg(3.91mol)所需化合物。
中间体15a
将中间体14(900mg，3.91mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.86ml，5mmol)溶于25ml二氯甲烷中。冷却反应混合物至0℃且添加甲磺酰氯(0.33ml，4.30mmol)。在0℃搅拌反应混合物20分钟，随后添加水。分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过快速色谱(Isolute硅胶柱：10g，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯=50/50%)纯化粗产物。得到 170mg(0.55mol)所需化合物。
中间体15b
将中间体15a(350mg，1.13mmol)和碳酸钾(157mg，1.13mmol)于15ml乙腈中溶解且搅拌。逐滴添加碘甲烷(0.071ml，1.13mmol)于5ml乙腈中的溶液，且将反应混合物升温至60℃过夜。在真空下浓缩反应混合物，且将粗产物溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，分离，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。得到300mg(0.93mmol)所需化合物，且其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体16a
在10℃搅拌中间体15a(170mg，0.55mmol)于2ml1,4-二烷中的溶液。逐滴添加4M盐酸的1,4-二烷溶液(8ml，32mmol)，且在室温搅拌反应混合物5小时。在真空下浓缩反应混合物，得到115mg(0.55mmol)所需化合物。
中间体16b
以中间体15b作为起始物、类似于中间体16a进行合成。
中间体17
以(3S,4R)-4-氨基-3-甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯作为起始物、类似于中间体15a进行合成。
中间体18
在10℃搅拌中间体17(660mg，2.14mmol)于10ml1,4-二烷中的溶液。逐滴添加三氟乙酸(2ml，26mmol)，且在室温搅拌反应混合物18小时。在真空下浓缩反应混合物，得到600mg(1.86mmol)所需化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体19a
将N-甲基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺盐酸盐(11g，47.91mmol)悬浮于200ml1,2-二氯乙烷中，添加N,N-二异丙基乙基胺(17.12ml，96.17mmol)和1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-酮(9.58g，48.08mmol)，且在室温搅拌反应混合物30分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(12.23g，57.50mmol)且在室温搅拌反应混合物72小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。
经硫酸钠干燥有机相，且在真空下浓缩。通过快速色谱(Biotage SP1；硅胶柱：65i；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇=50/50%)纯化粗产物，得到7.2g(19.2mmol)所需化合物。
中间体20a
将中间体19a(7.2g，19.2mmol)悬浮于20ml1,4-二烷中，逐滴添加4M盐酸的1,4-二烷溶液(48ml，192mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩反应混合物。得到6.3g(18mmol)所需化合物。
类似于中间体19a和20a合成以下中间体。
中间体19la
将4-甲基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.87mmol)悬浮于10ml1,2-二氯乙烷中。添加四氢-吡喃-4-酮(0.17ml，1.87mmol)，且在室温搅拌反应混合物30分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(593mg，2.80mol)，且搅拌反应混合物18小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。
经硫酸钠干燥有机相，且在真空下浓缩。通过快速色谱(Isolute硅胶柱10g；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=94/6%)纯化粗产物。得到240mg(0.80mmol)所需化合物。
中间体20la
中间体19la(240mg，0.80mmol)悬浮于10ml1,4-二烷中，逐滴添加含有4M盐酸的1,4-二烷溶液(2.0ml，8.0mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时。在真空下浓缩反应混合物。得到200mg(0.74mmol)所需化合物。
类似于中间体19la和20la合成以下中间体
中间体19m
将N-甲基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺盐酸盐(1.13g，4.95mmol)悬浮于10ml1,2-二氯乙烷中，添加N,N-二异丙基乙基胺(2.6ml，14.9mmol)和N-乙氧羰基-3-甲氧基-哌啶-4-酮(1g，4.95mmol)，且在室温搅拌反应混合物30分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.16g，14.85mol)，且在室温搅拌反应混合物72小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。
经硫酸钠干燥有机相，且在真空下浓缩。得到1.5g(3.97mmol)所需化合物且其不经进一步纯化即进行使用。
中间体20m
将中间体19m(1.5g，3.97mmol)和氢氧化钾(4.46g，7.94mmol)悬浮于25ml乙醇中，且在回流下搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩反应混合物，且将粗产物装载于SCX柱(25g)上且用2M氨的甲醇溶液洗脱。得到1.2g(3.97mmol)所需化合物。
中间体21
将哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(6g，30mmol)和1-(苄基氧基羰基)-4-氧代哌啶(9.6g，48mmol)溶于50ml二氯甲烷中，且在室温搅拌反应混合物30分钟；添加三乙酰氧基硼氢化钠(12.23g，57.5mmol)，且在室温搅拌反应混合物过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。经硫酸钠干燥有机相，且在真空下浓缩。用丙酮/异丙醚处理粗产物，且滤出沉淀物。得到8.4g(20mmol)所需产物。
中间体22
向预先冷却至0℃的中间体21(8.4g，20mmol)于150ml1,4-二烷中的溶液中逐滴添加12.6ml(50mmol)的4M盐酸的1,4-二烷溶液；将反应混合物升温至室温，且在此温度搅拌过夜。滤出自反应混合物沉淀的固体，且在50℃在真空下干燥，得到6g(15mmol)所需化合物。
中间体23
将中间体22(6.0g，15mmol)悬浮于55ml二氯甲烷中；添加三乙胺(6.43ml，46mmol)，且冷却反应混合物至0℃且在此温度搅拌30分钟。逐滴添加甲磺酰氯(1.43ml，18mmol)于5ml二氯甲烷的溶液中。在0℃搅拌反应混合物1小时；随后添加水且用二氯甲烷萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水 溶液、盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。用二异丙醚处理粗产物，滤出沉淀物且干燥，得到5g(13mmol)所需产物。
中间体24
将中间体23(5g，13mmol)溶于50ml甲醇中；依次添加乙酸(1.5ml，25.3mmol)和Pd/C10%(500mg)，且在室温、在氢气氛围(3巴)下搅拌反应混合物5天。经硅藻土垫过滤反应混合物且将有机相装载于SCX柱(10g)上。用甲醇洗涤之后，用2M氨的甲醇溶液洗脱所需化合物。得到3.7g(4.6mmol)标题化合物。
中间体25a
将中间体24(1.1g，4.21mmol)悬浮于20ml无水二氯甲烷中，添加N,N-二异丙基乙基胺(1.47ml，8.42mmol)和DMF(137μl，1.67mmol)，且在氮气氛围下搅拌反应混合物且冷却至0℃。逐滴添加中间体2a(812mg，4.21mmol)于5ml二氯甲烷的溶液中，且将反应混合物升温至室温且搅拌1.5小时；用二氯甲烷稀释反应混合物且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机相，经硫酸钠干燥，且在真空下浓缩。通过快速色谱(isolute硅胶柱：10g；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=95/5%)纯化粗产物。得到1.0g(2.41mmol)标题化合物。
类似于中间体25a合成以下中间体。
中间体26a
将中间体3a(10g，49.35mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(17ml，99mmol)溶于20ml无水DMF中；添加2-(3,4-二氯-苯基)-乙基胺(9.57g，49.35mmol)于10ml无水DMF中的溶液，且在90℃搅拌反应混合物2小时。冷却反应混合物至室温，添加水且用二氯甲烷萃取反应混合物；在真空下浓缩有机相，将粗产物于乙醚中悬浮且搅拌，且滤出沉淀物且干燥。得到10.2g(28.8mmol)所需化合物。
中间体27a
将中间体26a(10.0g，28.25mmol)溶于70ml乙醇中，且添加LiOH(3.52g，83.88mmol)于70ml水中的溶液。在70℃搅拌反应混合物1小时，在真空下浓缩，且残余水溶液用20ml4M盐酸的1,4-二烷溶液酸化；滤出所形成的沉淀物且干燥。得到8.6g(26.37mmol)所需产物。
类似于中间体26a和27a合成以下中间体。
中间体26i
将中间体3d(2g，7.53mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.97ml，11.3mmol)溶于15ml无水DMF中；添加4-叔丁基-苄胺(1.6ml，9.04mmol)且在60℃搅拌反应混合物18小时。冷却反应混合物至室温，添加水，且用二氯甲烷萃取反应混合物；在真空下浓缩有机相，且通过快速色谱(BIOTAGE SP1；硅胶柱：65i；洗脱剂：己烷/乙酸乙酯=70/30%)纯化粗产物。得到1.5g(3.82mmol)所需化合物。
中间体26ib
将中间体26hb(75mg、179μmol)、三丁基(乙烯基)锡(200μl，685μmol)和双(三苯基膦)氯化钯(13mg，18μmol)添加至3ml1,2-二氯乙烷中。在120℃，在微波中加热反应混合物4小时。随后，在真空中移除溶剂，且通过反相HPLC纯化残余物，得到所需产物(56mg，117mmol)。
中间体26ic
以中间体26hb和三丁基(乙炔基)锡作为起始物、类似于中间体26ib进行合成。
中间体27i
将中间体26i(500mg，1.27mmol)和CuCN(114mg，1.27mmol)溶于5mlDMA中，且在100℃搅拌反应混合物过夜。冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释且用水洗涤有机相，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。得到30mg(0.1mmol)粗产物，且其不经纯化即用于下一步骤中。
中间体27ib
以中间体26ib作为起始物、类似于27a进行合成。
中间体27ic
以中间体26ic作为起始物、类似于27a进行合成。
中间体28a
将中间体27a(4g，12.14mmol)、TBTU(3.9g，12.14mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(5.34ml，30.35mmol)溶于25ml DMF中。在室温，在氮气氛围下搅拌反应混合物30分钟；随后添加哌啶-4-酮盐酸盐(1.66g，12.14mmol)，且在室温搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩反应混合物，且将粗产物溶于二氯甲烷中。用饱和碳酸氢钠水溶液、1M氢氧化钠水溶液、盐水洗涤有机相，随后经硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩。通过快速色谱(BIOTAGE SP1；硅胶柱：65i；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=95/5%)纯化粗产物。得到2.2g(5.4mmol)所需化合物。
类似于中间体28a合成以下中间体。
中间体29
在室温搅拌于15ml甲醇中的中间体28a(500mg，1.22mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(228mg，1.23mmol)和2-甲基吡啶硼烷络合物(131.3mg，1.22mmol)72小时；在真空下浓缩反应混合物且将粗产物溶于二氯甲烷中。用水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩。通过快速色谱(Isolute硅胶柱：20g；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=98/2%)纯化粗产物。得到280mg(0.48mmol)所需化合物。
中间体30
将中间体29(280mg，0.48mmol)溶于6ml1,4-二烷中；逐滴添加4ml(16mmol)的4M盐酸的1,4-二烷溶液，且在室温搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩溶剂。得到240mg(0.46mmol)所需化合物。
中间体31
将中间体27c(500mg，1.67mmol)、TBTU(643mg，2mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.29ml，1.67mmol)溶于5ml DMF中。在室温，在氮气氛围下搅拌反应混合物10分钟；随后添加[1,4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(334mg，1.67mmol)，且在室温搅拌反应混合物过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机相，经硫酸钠干燥，且在真空下浓缩。将粗产物悬浮于二异丙醚中且搅拌，过滤所得固体且干燥。得到700mg(1.45mmol)所需化合物。
中间体32
将中间体31(600mg；1.24mmol)悬浮于5ml乙醚中，逐滴添加5ml的1M盐酸的乙醚溶液，且在室温搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩溶剂，且将粗产物装载于SCX柱(10g)上且用2M氨的甲醇溶液洗脱。得到470mg (1.23mmol)标题化合物。
中间体33
在氮气氛围下将中间体3a(1.5g，7.47mmol)和肆(三苯基膦)钯(143.9mg，0.12mmol)悬浮于40ml甲苯中；逐滴添加4-叔丁基-苄基溴化锌(29.9ml，15mmol)，且随后在20℃搅拌反应混合物8小时。添加5ml甲醇、40ml水和100ml二氯甲烷。分离有机相，经硫酸钠干燥，且在真空下浓缩。通过快速色谱(Biotage柱40M+；洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯=95/5%)纯化所得粗产物。得到230mg(0.74mmol)所需化合物。
中间体34
在氮气氛围下，向4-叔丁基苯基乙炔(5ml，28mmol)于20ml无水四氢呋喃中的溶液中逐滴添加儿茶酚硼烷(3.41ml，31mmol)于20ml无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物回流2小时，且随后在真空下浓缩；将所得粗产物溶于乙酸乙酯中，且用2M盐酸水溶液洗涤有机相。分离有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过快速色谱(Biotage柱40M+；洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯=95/5%)纯化所得粗产物。得到230mg(0.82mmol)所需化合物。
中间体35
将中间体3a(600mg，3mmol)、中间体34和肆(三苯基膦)钯(347mg，0.3mmol)溶于3.6ml2M碳酸钠水溶液和40ml1,2-二甲氧基乙烷中。在80℃搅拌反应混合物过夜。添加水且用二氯甲烷萃取反应混合物。分离有机相，经硫酸钠干燥，且在真空下浓缩。通过快速色谱(Biotage柱40M+；洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯=95/5%)纯化所得粗产物。得到550mg(1.60mmol)所需化合物。
中间体36
将中间体35(250mg，0.77mmol)溶于5ml乙醇和5ml四氢呋喃中。添加Pd/C(35mg)且在室温、在氢气氛围(1大气压)下搅拌反应混合物过夜。经硅藻土垫过滤反应混合物且在真空下浓缩。得到170mg(0.52mmol)所需化合物。
中间体37
将乙酸钯(170mg，0.75mmol)和2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(936mg，1.5mmol)溶于25ml1,4-二烷中，且在40℃搅拌30分钟。添加2-氯-3-甲基吡啶-4-甲酸乙酯(500mg，2.5mmol)、3,4-二氯苄胺(680mg，5mmol)和碳酸铯(715.5mg，3.76mmol)，且将反应混合物回流48小时。在真空下浓缩溶剂，且将粗产物装载于SCX柱(10g)上且用2M氨的甲醇溶液洗脱。在真空下浓缩溶剂，且通过快速色谱(Biotage柱25M+；洗脱剂：乙酸乙酯)纯化所得粗产物。得到250mg(0.73mmol)所需化合物。
中间体38
将3-(溴甲基)联苯(150mg，0.58mmol)、碳酸钠(188mg，1.75mmol)和3-氨基-2-甲基-苯甲酸乙酯(0.1ml，0.58mmol)在2ml DMF中混合且在100℃搅拌2小时。在真空下浓缩溶剂，且通过反相制备型HPLC纯化粗产物。得到131mg(0.37mmol)所需化合物。
中间体39a
将中间体35(300mg，0.92mmol)溶于4ml乙醇和4ml水中。添加氢氧化锂(194mg，4.7mmol)，且在70℃搅拌反应混合物2小时，在真空下浓缩且残余水溶液用10ml的4M盐酸的1,4-二烷溶液酸化，且用二氯甲烷萃取；分离有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。得到250mg(0.84mmol)所需产物。
类似于中间体39a合成以下中间体。
中间体40a
将中间体27c(660mg，2.20mmol)、TBTU(849mg，2.65mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.57ml，3.31mmol)溶于25ml DMF中。在室温，在氮气氛围下搅拌反应混合物10分钟；随后添加哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(441mg，2.20mmol)，且在室温搅拌反应混合物18小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机相，经硫酸钠干燥，且在真空下浓缩。通过快速色谱(Biotage SNAP柱50g；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=90/10%)纯化粗产物。得到990mg(2.05mmol)所需化合物。
中间体41a
将中间体40a(990mg，2.05mmol)悬浮于50ml1,4-二烷中，逐滴添加4M盐酸的1,4-二烷溶液(8.5ml，34mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时。在真空下浓缩反应混合物。得到780mg(18mmol)所需化合物。
类似于中间体40a和41a合成以下中间体。
中间体42
将4,4-二氟环己酮(500mg，3.73mmol)和氢氧化钾(502mg，8.95mmol)溶于10ml甲醇中。冷却反应混合物至0℃，且在1小时内逐滴添加碘(1.04g，4.10mmol)于20ml甲醇中的溶液。在室温搅拌反应混合物18小时，且随后在真空下浓缩。粗产物于10ml二氯甲烷中搅拌，且滤出沉淀物。在真空下浓缩滤液，且得到480mg呈油状的所需产物(2.45mmol)。
中间体43
将氢化钠(196mg，4.89mmol)悬浮于10ml四氢呋喃中。冷却反应混合物至0℃，且逐滴添加中间体42(480mg，4.45mmol)于5ml四氢呋喃中的 溶液。在0℃搅拌反应混合物1小时，随后添加碘甲烷(0.305ml，4.89mmol)。在室温搅拌反应混合物4小时。添加0.1ml37%盐酸水溶液和0.1ml水，随后再添加0.3ml37%盐酸水溶液。在室温搅拌反应混合物18小时。在真空下浓缩反应混合物，且得到400mg(2.44mmol)呈油状的所需产物。
中间体44
将碘甲烷(3.48ml，55.88mmol)溶于250ml四氢呋喃中，在0℃，在氮气氛围下搅拌反应混合物，且添加氢化钠(60%，于矿物油中，2.23mg，5.88mmol)。15分钟之后，添加反式4-叠氮基-四氢吡喃-3-醇(4.0g，27.94mmol)，且将反应混合物达到室温且搅拌18小时。添加50ml水，分离有机相，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过快速色谱(Biotage SNAP柱100g；洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯=80/20%)纯化粗油状物。得到200mg(1.27mmol)呈反式外消旋体形式的所需区域异构体(regioisomer)(相对构型依据NMR确定)。
中间体45
将中间体44(200mg，1.27mmol)溶于250ml甲醇中，添加Pd/C(50mg)，且在氢气氛围(4巴)下搅拌反应混合物18小时。经硅藻土垫过滤反应混合物且在真空下浓缩有机相。得到110mg(0.84mmol)呈反式外消旋体形式的所需产物。
中间体46a
将3-甲氧基-四氢-吡喃-4-酮(500mg，3.84mmol)、苄胺(0.42ml，3.84 mmol)和阮内镍(100mg)悬浮于20ml无水乙醇中，且在氢气氛围(4.5巴)下搅拌反应混合物3天。经硅藻土垫过滤反应混合物且在真空下浓缩有机相。将所得粗产物溶于10ml甲醇中，装载于SCX柱(10g)上且用2M氨的甲醇溶液洗脱。在真空下浓缩溶剂，且通过快速色谱(Isolute柱10g；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=96/4%)纯化所得粗产物。得到163mg(0.73mmol)呈顺式外消旋体形式的所需产物(相对构型依据NMR确定)。
中间体46b
在氢气氛围(5巴)下，3-甲氧基-四氢-吡喃-4-酮(1g，7.68mmol)、(R)-(+)-1-苯基乙基胺(0.99ml，7.68mmol)和阮内镍(200mg)于10ml无水乙醇中搅拌15天。用20ml甲醇和20ml四氢呋喃稀释反应混合物，搅拌15分钟，经硅藻土垫过滤且在真空下浓缩。将粗产物装载于SCX柱(50g)上。用甲醇洗涤SCX柱，且用7M氨的甲醇溶液洗脱所需产物。在真空下浓缩碱性有机相，且通过快速色谱(二氯甲烷/甲醇=98/2%)纯化所得粗产物，得到710mg(3.02mmol)呈单一立体异构体形式的所需产物(依据NMR确定非对映异构体纯度且依据NMR确定相对顺式立体化学构型)。
中间体46c
以3-甲氧基-四氢-吡喃-4-酮和(S)-(-)-1-苯基乙基胺作为起始物、类似于中间体46b进行合成(依据NMR确定非对映异构体纯度且依据NMR确定相 对顺式立体化学构型)。
中间体47a
将中间体46a(163mg，0.73mmol)溶于10ml甲醇中，添加Pd/C(50mg)，且在氢气氛围(4.5巴)下搅拌反应混合物18小时。经硅藻土垫过滤反应混合物，且在真空下浓缩有机相。得到80mg(0.61mmol)呈顺式外消旋体形式的所需产物。
中间体47b
在氢气氛围(5巴)下，中间体46b(1.18g，5.01mmol)、Pd/C10%(200mg)和乙酸(0.3ml，5.01mmol)于20ml甲醇中搅拌18小时。用20ml甲醇稀释反应混合物，搅拌15分钟，经硅藻土垫过滤且在真空下浓缩。将粗产物装载于SCX柱(50g)上。用甲醇洗涤SCX柱，且用7M氨的甲醇溶液洗脱所需产物。在真空下浓缩碱性有机相，且得到513mg(3.91mmol)呈单一立体异构体形式的所需产物。
中间体47c
以中间体46c作为起始物、类似于中间体47b进行合成。
中间体48b
中间体47b于乙醚中搅拌，且逐滴添加2M盐酸的乙醚溶液直至形成白色固体。在真空下浓缩反应混合物，将粗产物悬浮于甲醇中且在真空下浓缩反应混合物，得到所需盐酸盐。
中间体48c
以中间体47c作为起始物、类似于中间体48b进行合成。
中间体49a
将3-(三氟甲基)苯甲醛(6.46ml，48.24mmol)溶于80ml无水四氢呋喃中，冷却反应混合物至-78℃，且经30分钟逐滴添加0.5M3-丁烯基溴化镁的四氢呋喃溶液(106.13ml，53.06mmol)。在-78℃搅拌反应混合物30分钟。随后将反应混合物达到室温且搅拌18小时。随后添加100ml饱和氯化铵水溶液和200ml乙酸乙酯。分离有机层，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。得到7.75g(33.69mmol)所需产物。
中间体50a
将中间体49a溶于70ml无水二氯甲烷中，在0℃，在氮气氛围下搅拌反应混合物且添加N-溴化琥珀酰亚胺。将反应混合物达到室温且搅拌48小时。在真空下浓缩反应混合物。通过快速色谱(Isolera柱；洗脱剂：己烷/乙酸乙酯=90/10%)纯化粗产物，得到呈非对映异构体混合物形式的所需产物。
中间体51a
通过快速色谱(Isolera柱；洗脱剂：己烷/乙酸乙酯=98/2%)纯化中间体50a。得到2.3g(7.44mmol)呈外消旋混合物形式的反式非对映异构体(相对立体化学构型依据NMR确定)。
中间体52a
进一步洗脱柱子，得到1.05g(3.39mmol)呈外消旋混合物形式的顺式非对映异构体(依据NMR确定相对立体化学构型)。
类似于中间体49a、50a、51a和52a合成以下中间体。
中间体53a
将中间体50a(1.7g，5.49mmol)溶于5ml DMSO中，且在室温、在氮气氛围下搅拌反应混合物。添加邻苯二甲酰亚胺钾盐(2.54g，13.75mmol)和碘化钠(240mg，1.60mmol)，且在70℃搅拌反应混合物18小时。冷却反应混合物至室温，且用40ml饱和碳酸氢钠水溶液和100ml乙酸乙酯稀释。分离有机层，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过快速色谱(Isolera柱；洗脱剂：己烷/乙酸乙酯=85/15%)纯化粗产物，得到1.2g(3.2mmol)邻苯二甲酰亚氨基中间体。将邻苯二甲酰亚氨基中间体(1.2g，3.2mmol)溶于15ml甲醇中。添加水合肼(1.24ml，25.60mmol)且在室温搅拌反应混合物48小时。在真空下浓缩反应混合物。将粗产物溶于10ml二氯甲烷中，有机层用水洗涤，分离，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。得到474mg(1.93mmol)所需产物。
中间体54a
以中间体51a作为起始物、类似于中间体53a进行合成。
中间体55a
以中间体52a作为起始物、类似于中间体53a进行合成。
类似于中间体53a、54a和55a合成以下中间体。
中间体56
将2,3-二氢-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-酮(250mg，1.7mmol)和阮内镍(25mg)添加至氨的乙醇溶液(10ml)中，且在室温、在氢气氛围(3巴)下搅拌反应混合物18小时。随后，通过硅藻土垫过滤移除催化剂，且在真空下浓缩混合物。通过反相HPLC纯化残余物，得到所需产物(129mg，600μmol)。
合成实施例
在本发明的范围内，E和G表示C或N，优选为氮。
本发明的实施例根据以下通用合成方法合成：
合成方法A：
实施例：1-159gc；289-302
合成方法B：
实施例：160-247；228a；228ga-228gn；229-247
实施例：286-288
实施例：228b-228g；228go；228gp
合成方法C：
实施例：248-283；275a-275dj
实施例1
在70℃，将中间体25b(70mg，0.16mmol)、4-叔丁基-苄胺(32mg，0.19mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.042ml，0.24mmol)于2ml无水1,4-二烷中搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，且将粗产物溶于二氯甲烷中。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过快速色谱(硅胶Isolute柱5g；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇=90/10%)纯化粗产物。得到16mg(0.027mmol)所需产物。
HPLC(方法2F):Rt.(分钟)=7.59
[M+H]+=557
类似于实施例1的制备合成以下实施例。
实施例99
将中间体2a(200mg，1.047mmol)溶于30ml二氯甲烷中。添加[1,4']联哌啶-4-醇(192mg，1.047mmol)，且在室温搅拌反应混合物2小时。在真空下浓缩反应混合物，且将粗产物溶于1ml DMSO中。添加苯乙基胺(0.6ml，4.73mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.013ml，0.075mmol)，且在80℃搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩反应混合物。通过反相制备型HPLC纯化粗产物。得到331mg(0.616mmol)所需产物。
HPLC(方法C):Rt.(分钟)=1.34
[M+H]+=424
类似于实施例99的制备合成以下实施例。
实施例104
在80℃，将中间体25i(17mg，0.05mmol)、3-氟-4-甲基-苄胺(10mg，0.075mmol)和二异丙基乙基胺(0.013ml，0.075mmol)于1ml无水DMSO中搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物。通过反相制备型HPLC纯化粗产物。得到20mg(0.047mmol)所需产物。
HPLC(方法C):Rt.(分钟)=1.45
[M+H]+=426
类似于实施例104的制备合成以下实施例。
实施例146
将中间体25b(80mg，0.18mmol)、中间体7c(40mg，0.21mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.046ml，0.26mmol)于微波小瓶中、于0.2ml无水1,4-二烷中混合，且在以下条件下反应：功率100，匀变(Ramp)5分钟，保持2小时，温度150℃，压力150℃，搅拌。在真空下浓缩反应混合物且用二氯甲烷稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗产物。得到36mg(0.06mmol)所需产物。
HPLC(方法1E(Hydro)):Rt.(分钟)=9.52
[M+H]+=583
类似于实施例146的制备合成以下实施例。
实施例160
在室温，将中间体28b(80mg，0.20mmol)、中间体13(74mg，0.30mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.087ml，0.51mmol)于2ml二氯甲烷中搅拌10分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(129mg，0.61mmol)且在室温搅拌反应混合物过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗产物。得到39mg(0.06mmol)所需产物。
HPLC(方法2F):Rt.(分钟)=7.25
[M+H]+=583
类似于实施例160的制备合成以下实施例。
实施例228h
在室温，将实施例228b(22mg，0.032mmol)、甲醛(0.003ml，0.096mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.008ml，0.048mmol)和三氟乙酸(0.005ml)于1.5ml甲醇中搅拌5分钟。添加氰基硼氢化钠(10mg，0.160mmol)且在室温搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩有机相。通过快速色谱(Isolute硅胶柱5g，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇=7:3%)纯化粗产物。得到8.4mg(0.016mmol)所需产物。
类似于实施例228h的制备合成以下实施例。
实施例229
在60℃，将中间体28a(100mg，0.25mmol)、(S)-3-羟基哌啶(67mg，0.49mmol)和原甲酸三甲酯(1.07ml，9.82mmol)于5ml甲醇中搅拌1小时。添加2-甲基吡啶硼烷络合物(26mg，0.25mmol)，且在60℃搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩反应混合物。通过反相制备型HPLC纯化粗产物。得到64mg(0.13mmol)所需产物。
HPLC(方法1E):Rt.(分钟)=7.18
[M+H]+=492
类似于实施例229的制备合成以下实施例。
实施例234
在室温，将中间体28d(20mg，0.05mmol)、2-甲基-吗啉(0.012ml，0.10mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(43mg，0.20mmol)、乙酸(0.05ml)和原甲酸三甲酯(0.05ml)于0.9ml DMA中搅拌3小时。在真空下浓缩反应混合物。通 过反相制备型HPLC纯化粗产物。得到3mg(0.006mmol)所需产物。
HPLC(方法A):Rt.(分钟)=1.74
[M+H]+=486
类似于实施例234的制备合成以下实施例。
实施例248
在室温，将中间体27e(105mg，0.33mmol)、TBTU(215mg，0.67mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.12ml，0.67mmol)于2ml DMF中搅拌5分钟。添 加中间体20f(100mg，0.33mmol)，且在室温搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩反应混合物，且将粗产物溶于二氯甲烷中。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过快速色谱(Si Isolute柱(5g)；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇=90/10%)纯化粗产物。得到30mg(0.057mmol)所需产物。
HPLC(方法1E(Hydro)):Rt.(分钟)=9.2
[M+H]+=521
类似于实施例248的制备合成以下实施例。
实施例276
在室温，中间体27g(50mg，0.14mmol)、HATU(55mg，0.14mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.05ml，0.28mmol)于2ml DMF中搅拌5分钟。添加4-哌啶-4-基-吗啉(24mg，0.14mmol)，且在室温搅拌反应混合物3小时。在真空下浓缩反应混合物，且将粗产物溶于二氯甲烷中。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗产物。得到80mg(0.13mmol)所需产物。
HPLC(方法C):Rt.(分钟)=1.57
[M+H]+=486
类似于实施例276的制备合成以下实施例。
实施例284
将中间体30(45mg，0.088mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.05ml，0.27mmol)溶于5ml二氯甲烷中。在0℃搅拌反应混合物且添加异丁酰氯(0.01ml，0.09mmol)。在0℃搅拌反应混合物20分钟，随后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。将粗产物于二异丙醚中悬浮且搅拌，滤出固体，得到30mg(0.05mmol)所需化合物。
HPLC(方法1E):Rt.(分钟)=7.02
[M+H]+=547
类似于实施例284的制备合成以下实施例。
实施例286
在室温，将中间体32(100mg，0.26mmol)和环戊酮(0.02ml，0.26mmol)于2ml二氯甲烷中搅拌10分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(132mg，0.62mmol)且在室温搅拌反应混合物过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗产物。得到31mg(0.07mmol)所需产物。
HPLC(方法2F):Rt.(分钟)=7.52
[M+H]+=450
类似于实施例286的制备合成以下实施例。
实施例289
在80℃，将中间体25b(200mg，0.46mmol)、4-叔丁基苯基硼酸(99mg，0.56mmol)、肆(三苯基膦)钯(53mg，0.05mmol)和0.56ml2M碳酸钠水溶液于2ml1,2-二甲氧基乙烷中搅拌过夜。冷却至室温之后，添加水且用二氯甲烷萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过快速色谱(Si Isolute柱(5g)；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇=95/5%)纯化粗产物。得到41mg(0.08mmol)所需产物。
HPLC(方法1E(Hydro)):Rt.(分钟)=9.93
[M+H]+=528
实施例290
将中间体25b(60mg，0.14mmol)和4-氯苯酚(0.014ml，0.14mmol)溶于2ml DMF中。添加碳酸铯(45mg，0.14mmol)，且在室温搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩溶剂，将粗产物溶于二氯甲烷中，且用水洗涤有机相，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过快速色谱(Si Isolute柱(5g)；洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯=90/1%)纯化粗产物。得到50mg(0.09mmol)所需产物。
HPLC(方法1E(Hydro)):Rt.(分钟)=8.9
[M+H]+=522
类似于实施例290的制备合成以下实施例。
实施例292
将氢化钠(19mg，0.46mmol)和4-氯-3-甲基苯甲醇(44mg，0.28mmol)悬浮于5ml无水四氢呋喃中。在室温搅拌反应混合物10分钟，随后添加中间体25b(100mg，0.23mmol)。在50℃搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩溶剂，将粗产物溶于二氯甲烷中，且用水洗涤有机相，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过快速色谱(Si Isolute柱(5g)；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=95/5%)纯化粗产物。得到40mg(0.07mmol)所需产物。
HPLC(方法1E(Hydro)):Rt.(分钟)=9.95
[M+H]+=550
类似于实施例292的制备合成以下实施例。
综上所述，本发明涉及以下技术方案：
1.式(I)化合物，
其中
R1为-L1-R7，
其中L1为连接基，其选自化学键或选自-C1-C2-亚烷基和-C1-C2-亚烯基的基团，该-C1-C2-亚烷基和-C1-C2-亚烯基任选在链中包含一个或多个选自-O-、-C(O)-和-NH-的基团且任选被选自-OH、-NH2、-C1-C3-烷基、O-C1-C6-烷基和-CN的基团取代，
其中R7为选自-C3-C8-环烷基、-C3-C8-杂环基、-C5-C10-芳基和-C5-C10-杂芳基的环，
其中该环R7任选被一个或多个选自-CF3、-O-CF3、-CN和-卤素的基团取代，
或其中该环R7任选被一个或多个选自以下的基团取代：-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-C5-C10-芳基、-C5-C10-杂芳基、-C3-C8-环烷基、-C3-C8-杂环基、-C1-C6-烯基和-C1-C6-炔基，这些基团任选被一个或多个选自-OH、-NH2、-C1-C3-烷基、-O-C1-C6-烷基、-CN、-CF3、-OCF3、卤素和=O的基团取代，
或其中该环R7任选在两个相邻环原子上进一步被一个或多个选自-C1-C6-亚烷基、-C2-C6-亚烯基和-C4-C6-亚炔基的基团二价取代，从而形成稠环，其中一或两个碳中心可任选被1或2个选自N、O和S的杂原子置换，该二价基团任选被一个或多个选自-OH、-NH2、-C1-C3-烷基、-O-C1-C6-烷基、-CN、-CF3、-OCF3、卤素和=O的基团取代；
其中R2选自-H、-卤素、-CN、-O-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基、-CH=CH2、-C≡CH、-CF3、-OCF3、-OCF2H和-OCFH2；
其中R3选自-H、-甲基、-乙基、-丙基、-异丙基、-环丙基、-OCH3和-CN；
其中R4和R5独立地选自电子对、-H和选自以下的基团：-C1-C6-烷基、-NH2、-C3-C8-环烷基、-C3-C8-杂环基、-C5-C10-芳基、-C5-C10-杂芳基和-C(O)-N(R8,R8')，其中R8和R8'独立地选自-H和-C1-C6-烷基，
且其中R4和R5若不为电子对或-H时，则任选独立地被一个或多个选自以下的基团取代：-卤素、-OH、-CF3、-CN、-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-O-C3-C8-环烷基、-O-C3-C8-杂环基、-O-C5-C10-芳基、-O-C5-C10-杂芳基、-C0-C6-亚烷基-CN、-C0-C4-亚烷基-O-C1-C4-烷基、-C0-C4-亚烷基-O-C3-C8-环烷基、-C0-C4-亚烷基-O-C3-C8-杂环基、-C0-C4-亚烷基-O-C5-C10-芳基、-C0-C4-亚烷基-O-C5-C10-杂芳基、-C0-C4-亚烷基-Q-C0-C4-烷基-N(R9,R9')、-C0-C4-亚烷基-N(R10)-Q-C1-C4-烷基、-C0-C4-亚烷基-N(R10)-Q-C3-C8-环烷基、-C0-C4-亚烷基-N(R10)-Q-C3-C8-杂环基、-C0-C4-亚烷基-N(R10)-Q-C5-C10-芳基、-C0-C4-亚烷基-N(R10)-Q-C5-C10-杂芳基、-C0-C4-亚烷基-Q-N(R11,R11')、-C0-C4-亚烷基-N(R12)-Q-N(R13,R13')、-C0-C4-亚烷基-R14、-C0-C4-亚烷基-Q-C1-C6-烷基、-C0-C4-亚烷基-Q-C3-C8-环烷基、-C0-C4-亚烷基-Q-C3-C8-杂环基、-C0-C4-亚烷 基-Q-C5-C10-芳基、-C0-C4-亚烷基-Q-C5-C10-杂芳基、-C0-C4-亚烷基-O-Q-N(R15,R15')和-C0-C4-亚烷基-N(R16)-Q-O-(R17)，
其中Q选自-C(O)-和-SO2-，
其中R12、R16独立地选自-H、-C1-C6-烷基和-C3-C6-环烷基，
其中R9、R9'、R10、R11、R11'、R13、R13'、R15、R15'独立地选自-H、-C1-C6-烷基和-C3-C6-环烷基，
或其中R9和R9'、R11和R11'、R13和R13'、R15和R15'一起形成-C2-C6-亚烷基，
其中R14和R17独立地选自-H、-C1-C6-烷基、-C5-C10-芳基、-C5-C10-杂芳基、-C3-C8-环烷基和-C3-C8-杂环基，其中该-C3-C8-杂环基任选在环中包含氮和/或-SO2-，且其中R14和R17任选被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CN、-卤素、-C1-C4-烷基、=O和-SO2-C1-C4-烷基，
或其中R4和/或R5独立地为结构-L2-R18的基团，
其中L2选自-NH-和-N(C1-C4-烷基)-，
其中R18选自-C5-C10-芳基、-C5-C10-杂芳基、-C3-C8-环烷基和-C3-C8-杂环基，
其中R18任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-CF3、-OCF3、-CN、-OH、-O-C1-C4-烷基、-C1-C6-烷基、-NH-C(O)-C1-C6-烷基、-N(C1-C4-烷基)-C(O)-C1-C6-烷基、-C(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、-NH-S(O)2-C1-C6-烷基、-N(C1-C4-烷基)-S(O)2-C1-C6-烷基和-C(O)-O-C1-C6-烷基，
且其中R4、R5和R18任选进一步被螺-C3-C8-环烷基或螺-C3-C8-杂环基取代，从而与R4、R5和/或R18一起形成螺环，其中该螺-C3-C8-杂环基任选在环中包含一个或多个选自氮、-C(O)-、-SO2-和-N(SO2-C1-C4-烷基)-的基团，
或其中R4、R5和R18任选进一步被一个或多个选自-C1-C6-亚烷基、-C2-C6-亚烯基和-C4-C6-亚炔基的螺环或稠环形成基团二价取代，其中一或两个碳中心可任选被一或两个选自N、O和S的杂原子置换，且该二价基团可任选于一个环原子上或两个相邻环原子上被一个或多个选自-OH、-NH2、-C1-C3-烷基、O-C1-C6-烷基、-CN、-CF3、-OCF3和卤素的基团取代；
其中R6选自-H、-C1-C4-烷基、-OH、-O-C1-C4-烷基、-卤素、-CN、-CF3和-OCF3；
其中A选自单键、=CH-、-CH2-、-O-、-S-和-NH-；
其中n为1、2或3；
其中Z为C或N。
以及其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。
2.技术方案1的化合物，
其中
R1为-L1-R7，
且其中L1为化学键或选自亚甲基、亚乙基、亚甲烯基和亚乙烯基的基团，
且其中R7为选自以下的环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、苯基、吡啶基和呋喃基，
其中L1若不为化学键时，则任选被一个或多个选自甲基和乙基的基团取代，
其中L1若不为化学键时，则任选包含一个或多个-O-原子，
其中该环R7任选被一个或多个选自F、-Cl、-甲基、-乙基、-丙基、-异丙基、-环丙基、-叔丁基、-CF3、-O-CF3、-CN、-O-甲基、呋喃基和苯基的基团取代，其中该呋喃基和该苯基任选独立地被一个或多个选自-C1-C3-烷基、卤素、-OCH3、-CF3和-OCF3的基团取代，
或其中该环R7在两个相邻环原子上被一个或多个选自以下的基团二价取代，从而形成稠环：
3.上述技术方案中任一项的化合物，其中R1选自
4.上述技术方案中任一项的化合物，其中R2选自-H、-甲基、-乙基、
-丙基、-异丙基、-环丙基、-丁基、-异丁基、-叔丁基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH=CH2、-C≡CH和-OCH3。
5.上述技术方案中任一项的化合物，其中R2选自-H、-甲基、-乙基、-Br和-OCH3。
6.上述技术方案中任一项的化合物，其中R3选自-H和-甲基。
7.上述技术方案中任一项的化合物，其中R4和R5独立地选自电子对、-H和选自以下的基团：-异丙基、-氨基、-吡咯烷基、-哌啶基、-吗啉基、-氮杂环庚烷基、-氧杂氮杂环庚烷基、-哌嗪基、-氮杂环丁烷基、-四氢吡喃基、-环戊基、-环己基和-C(O)-N(R8,R8')，其中R8和R8'独立地选自-H和-C1-C6-烷基，
其中R4和R5若不为电子对和-H，则任选独立地被一个或多个选自以下的基团取代：-氟、-甲基、-乙基、丙基、-异丙基、-丁基、-异丁基、-叔丁基、-羟基、-CF3、-OCF3、-CN、-O-CH3、-O-C2H5、-O-C3H7、-CH2-CN、 -CH2-O-CH3、-(CH2)2-O-CH3、-C(O)-CH3、-C(O)-C2H5、-C(O)-C3H7、-COOH、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-N(CH3)2、-NH-C(O)-CH3、-N(CH3)C(O)-CH3、-NH-C(O)-C2H5、-N(CH3)-C(O)-C2H5、-NH-C(O)-C3H7、-N(CH3)-C(O)-C3H7、-NH-SO2-CH3、-N(CH3)-SO2-CH3、-N(C2H5)-SO2-CH3、-N(C3H7)-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-N(CH3)-SO2-C2H5、-N(C2H5)-SO2-C2H5、-N(C3H7)-SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-N(CH3)-SO2-C3H7、-N(C2H5)-SO2-C3H7、-N(C3H7)-SO2-C3H7、-NH-SO2-C3H5、-N(CH3)-SO2-C3H5、-N(C2H5)-SO2-C3H5、-N(C3H7)-SO2-C2H5、-CH2-NH-SO2-CH3、-CH2-N(CH3)-SO2-CH3、-CH2-NH-SO2-C2H5、-CH2-N(CH3)-SO2-C2H5、-CH2-NH-SO2-C3H7、-CH2-N(CH3)-SO2-C3H7、-CH2-NH-SO2-C3H5、-CH2-N(CH3)-SO2-C3H5、-NH-C(O)-NH2、-N(CH3)-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH-CH3、-N(CH3)-C(O)-NH-CH3、-NH-C(O)-N(CH3)2、-N(CH3)-C(O)-N(CH3)2、-SO2-NH2、-SO2-NH(CH3)、-SO2-N(CH3)2、-C(O)-NH-C2H5、-C(O)-N(CH3)-C2H5、-C(O)-N(CH3)-C3H7、-C(O)-N(CH3)-C4H9、-C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5、-C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-C(O)-NH2、-CH2-C(O)-NH-CH3、-CH2-C(O)-N(CH3)2、–N(CH3)-SO2-N(CH3)2、-苯基、
-吡啶-4-基、-CH2-3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、-O-1,2-二氟-苯-5-基、-O-吡啶-2-基、-吡咯烷-2-酮-1-基、-3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-4-基、3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基、
或其中R4和R5独立地为结构-L2-R18的基团，
其中L2选自-NH-、-N(CH3)-和-N(C2H5)-，
且其中R18选自-四氢吡喃基、-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基、-环庚基、-环辛基、-吡咯烷基、-哌啶基、-哌嗪基、-吗啉基、-色满基、-八氢-吡喃并吡咯基、-八氢-吡喃并吡啶基、-八氢-吡喃并嗪基、-氧杂螺癸基和-四氢-二氮杂萘基，
其中R18任选被一个或多个选自以下的基团取代：-F、-CF3、-OCF3、-CN、-OH、-O-CH3、-CH3、-NH-C(O)-CH3、-N(CH3)-C(O)-CH3、-C(O)-CH3、-S(O)2-CH3、-NH-S(O)2-CH3、-N(CH3)-S(O)2-CH3和-C(O)-O-C2H5,
且其中R4、R5和R18任选在一个环原子上或两个相邻环原子上进一步被一个或多个选自以下的基团二价取代，从而形成螺环或稠环：
8.上述技术方案中任一项的化合物，其中R4选自
9.上述技术方案中任一项的化合物，其中R5选自电子对、-H和-C(O)-NH2。
10.上述技术方案中任一项的化合物，其中R6选自-H、-CH3、-C2H5、-O-CH3、-O-C2H5、-F、-CF3和-OCF3。
11.上述技术方案中任一项的化合物，其中R6为H或-O-CH3。
12.上述技术方案中任一项的化合物，其中A选自单键、=CH-、-CH2、-O-或-NH-。
13.上述技术方案中任一项的化合物，其中A选自-O-和-NH-。
14.上述技术方案中任一项的化合物，其中A为-NH-。
15.上述技术方案中任一项的化合物，其中Z为C或N。
16.上述技术方案中任一项的化合物用作药物的用途。
17.技术方案1-15中任一项的化合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
18.技术方案17的用途，其中所述炎性疾病选自呼吸道炎性疾病。
19.技术方案18的用途，其中所述疾病选自慢性阻塞性肺病、哮喘和囊性纤维化。
20.技术方案1至15中任一项的化合物在制备用于治疗神经性疾病、优选治疗疼痛疾病、尤其治疗神经病性疼痛疾病的药物中的用途。
21.技术方案1至15中任一项的化合物在制备用于治疗免疫相关疾病、优选治疗糖尿病的药物中的用途。
22.技术方案1至15中任一项的化合物在制备用于治疗心血管疾病、优选治疗外周动脉粥样硬化的药物中的用途。
23.技术方案1至15中任一项的化合物在制备用于治疗糖尿病肾病的药物中的用途。
机译： 环状嘧啶-4-羧酰胺作为CCR2受体拮抗剂，用于治疗炎症，哮喘和COPD
机译： 环状嘧啶-4-羧酰胺作为CCR2受体拮抗剂，用于治疗炎症，哮喘和COPD
机译： 环状嘧啶-4-羧酰胺作为CCR2受体拮抗剂，用于治疗炎症，哮喘和COPD
