拉索昔芬前体萘福昔定的合成方法

摘要

本发明公开了拉索昔芬前体萘福昔定（1）的一种合成方法。经6-甲氧基-2-苯基-1-四氢萘酮（2），与全氟丁基磺酰氟反应，得到6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3），然后在氯化亚铜，氯化锂与铁催化剂的存在下，与通式4的化合物进行偶联反应，得到萘福昔定（1）。本发明的合成方法简洁高效，反应条件温和易于控制，收率高且产物容易分离。

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及治疗绝经后妇女的骨质疏松症药物拉索昔芬前体萘福昔定（1）的一种合成方法。

背景技术

D-酒石酸拉索昔芬(lasofoxifene D-tartrate)是辉瑞公司开发的一种雌激素部分激动剂，其上市剂型为薄膜包衣片，商品名为Fablyn。其具有阻断骨质丢失、降低胆固醇的功效，目前已在欧洲上市，每日剂量只需0.5mg，是目前最强效的具有阻断骨质丢失、降低胆固醇的功效的雌激素部分激动剂 [王蔚,艾敏. 治疗骨质疏松症的新药Lasofoxifene, 药学进展, 2005, 29 (2): 2-3]。其II期临床比较了D-酒石酸拉索昔芬与礼来公司开发的盐酸雷洛昔芬(raloxifene，60mg/日)的疗效，D-酒石酸拉索昔芬增加腰椎骨密度，与降低低密度脂蛋白胆固醇的效果均好于盐酸雷洛昔芬。 

D-酒石酸拉索昔芬 (lasofoxifene D-tartrate)

    萘福昔定（1）是20世纪60年代发现的一种非甾体雌激素拮抗剂，但未成功作为药用，但是由于D-酒石酸拉索昔芬最简洁的合成路线是以萘福昔定（1）为原料，经过氢化、脱甲基、与D-酒石酸成盐拆分得到[US005552412A 和童玲，朱学焱，袁哲东. 中国医药工业杂志，2011, 42(7): 481-483]，然而合成的难点并不在后三步反应，而在于其前体萘福昔定（1）的合成。所以萘福昔定（1）的合成又引起了人们的关注。

文献报导了萘福昔定（1）的许多合成路线[李丹, 王哲峰, 王小妹, 时惠麟. 酒石酸拉索昔芬合成图解. 中国医药工业杂志. 2010, 41(6): 468-471]，其中较为简洁，具有代表性的路线有两条：分别以6-甲氧基-2-苯基-1-四氢萘酮（2）或6-甲氧基-1-四氢萘酮为起始原料。 

路线1：以6-甲氧基-2-苯基-1-四氢萘酮（2）为起始原料。

早期的美国专利（US3274213，1966年）报导了在无水THF中将1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吡咯烷制成格氏试剂，再在回流的条件下与6-甲氧基-2-苯基-1-四氢萘酮（2）进行格氏加成，得到萘福昔定（1），收率仅为24%（条件A）。

专利WO2012/159981 A2采用了相同的路线，但是工艺条件不同，在低温（-78℃）下，使用正丁基锂，将1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吡咯烷制成有机锂试剂，并在无水三氯化铈的存在下，与6-甲氧基-2-苯基-1-四氢萘酮（2）进行加成反应，得到萘福昔定（1），收率为28%（条件B）。该反应需要在低温（-78℃）下进行，并且后处理过程需要用到高真空减压蒸馏（0.2mmHg）除去杂质，操作较为繁琐，而且对设备的要求很高，使得该工艺路线的成本高昂。相比第一条路线，收率没有明显提高，也没有成本上的优势，但产品质量稳定。

路线2：以6-甲氧基-1-四氢萘酮为起始原料。

   

美国专利（US005552412A，1996年）报导了在无水THF中使用正丁基锂将1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吡咯烷制成有机锂试剂，在无水三氯化铈的存在下与价格低廉的6-甲氧基-1-四氢萘酮进行加成反应，并通过高真空减压蒸馏（0.15mmHg）除去杂质。再使用三溴吡啶鎓进行溴代反应。最后与苯硼酸进行Suzuki偶联，得到萘福昔定（1），该路线中的溴化反应副产物较多，并且难以分离，Suzuki偶联反应的催化剂成本较高而且无法回收。该路线总收率为37% （条件A）。

童玲等[童玲，朱学焱，袁哲东. 中国医药工业杂志，2011, 42(7): 481-483]对专利US005552412A中的路线进行了优化，使总收率提升至50%。

美国专利US2012/0045648 A1采用了相同的路线，只是第一步反应的工艺条件不同，采用格氏试剂代替有机锂试剂进行反应，但具体反应温度与分离方法未提及。该路线总收率为42% （条件B）。

 

发明内容

本发明的目的在于提供拉索昔芬前体萘福昔定（1）的一种合成方法。

本发明以 6-甲氧基-2-苯基-1-四氢萘酮（2）作为原料，在DBU的存在下，与全氟丁基磺酰氟反应，得到6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3），然后在氯化亚铜，氯化锂与铁催化剂的存在下，与通式4的化合物进行偶联反应，得到萘福昔定（1），反应式如下：

1）6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3）的合成

通常全氟丁基磺酸酯的制备方法是：在四氢呋喃或二氯甲烷，通过全氟丁基磺酰氟在有机碱（DBU，三乙胺，六甲基二硅胺锂等）的存在下，与羰基化合物反应得到，通常该反应在室温下进行。近年来全氟丁基磺酰氟已由电解方法在工业上成吨的大规模生产，成本低廉，且无毒无污染。[Science Update，E-Newsletter. 2003.9: 3-6 / Michael Alexander Kolja Vogel, Dissertation，Freie  Berlin，2009, 30-33]。

本发明中将6-甲氧基-2-苯基-1-四氢萘酮（2）溶于有机溶剂中，在室温下加入DBU，再缓慢加入全氟丁基磺酰氟，搅拌反应4-60h。加入水洗涤有机相，再加入与DBU等当量的稀盐酸溶液洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸去溶剂，得到6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3）。

其中，所述的有机溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷，选用二氯甲烷效果较好。溶剂用量与6-甲氧基-2-苯基-1-四氢萘酮（2）的比值控制在5-15，通常反应采用比值8。

所述的步骤1）6-甲氧基-2-苯基-1-四氢萘酮（2）与全氟丁基磺酰氟的摩尔比范围为1:1~5，最佳为1:1.4。

2）萘福昔定（1）的合成

格氏试剂偶联反应，是通过烯基或芳基取代物在金属催化剂的存在下，与格氏试剂进行偶联反应；金属催化剂为钯，镍。

钯与镍以及其他重金属催化剂由于其应用的反应类型比较广泛，且较为成熟，而受到人们的亲睐，但由于存在着价格高昂，有毒有害，通常需要使用剧毒的膦配体来参与，而且钯与镍催化的偶联反应的底物通常为较为不稳定的溴化物与碘化物。近年来大量研究表明，铁催化剂不仅有着高效、低毒、环保等优点，而且反应底物不仅可以使用溴化物与碘化物，还可以使用稳定且价格低廉的氯化物与磺酸酯[王晨, 傅尧等. 有机化学，2007，27: 703-723]，且反应条件没有钯与镍等重金属催化剂那么苛刻。因此铁催化剂被广泛应用到有机合成中。

本发明参照文献方法 [Michael Alexander Kolja Vogel, Dissertation. Freie  Berlin，2009: 55-64]，采用铁催化剂，开发了制备萘福昔定（1）的新工艺。

向通式4的化合物的THF溶液中，加入氯化亚铜与氯化锂，再加入6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3）的THF溶液与铁催化剂，在-30℃~40℃下反应0.5~5h。将反应液倒入饱和氯化铵中，过滤除去固体，收集滤液。分去水相，并用乙酸乙酯提取，合并有机相，最后用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得到萘福昔定（1）。

其中，所述的步骤2）通式4的化合物中，M是MgBr或Li。

所述的步骤2）通式4的化合物与6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3）的摩尔比范围为1:0.5~2，最佳为1:1；氯化亚铜与6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3）的摩尔比范围为1:0.5~3，最佳为1:1；铁催化剂与6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3）的摩尔比范围为1:0.5~5，最佳为1:1；氯化亚铜与氯化锂的摩尔比范围为1:1~5，最佳为1:2；偶联反应的温度为-30℃~40℃，反应时间为0.5~5h。

所述的步骤2）铁催化剂为氯化铁、溴化铁、乙酰丙酮铁中的一种。使用乙酰丙酮铁作时，反应效果最好。乙酰丙酮铁与6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3）的比值控制在0.5-2，当比值为1时，反应收率最高。

所述的步骤2）THF与6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3）的比值控制在5-15，通常反应采用比值8。

本发明的优点及创新点在于：

本发明提供了一种简洁高效的萘福昔定（1）的合成方法：使用无毒并且安全的全氟丁基磺酰氟，价格低廉无污染的铁催化剂进行反应，反应条件温和易于控制，收率高且产物容易分离。解决了现有技术中工艺路线繁琐，操作复杂，副产物多，分离困难等问题。同时也解决了D-酒石酸拉索昔芬原料的来源问题。

附图说明

图1 是6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3）的¹H NMR

图2 是6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3）的¹³C NMR

图3 是萘福昔定（1）的¹H NMR

具体实施方式

以下通过实施例对本发明做进一步说明，但是本发明不仅限于此。

实施例1：

在室温下将6-甲氧基-2-苯基-1-四氢萘酮（2）（15.0g，59.5mmol）溶解于二氯甲烷（120mL）中，加入DBU（12.6g，83.3mmol）。往反应液中缓慢加入全氟丁基磺酰氟（25.2g，83.3mmol），约20min加完。在室温下搅拌16h。往反应液中加入蒸馏水120mL × 2洗涤，并加入0.5N盐酸溶液167mL，分去水相，并用二氯甲烷100mL × 2提取，合并有机相，饱和氯化钠溶液100mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3） 30.0g，淡黄色油状物，产率94.3%。

6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3）的¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)见图1：δ 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 – 7.43 (m, 4H), 7.43 – 7.34 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 8.6/2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.03 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.9 Hz, 2H)。

6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3）的¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) 见图2：δ 160.13, 141.27, 138.00, 136.46, 129.64, 129.20, 128.44, 123.68, 123.07, 113.86, 111.48, 55.28, 30.35, 28.27, 产物中全氟丁基的4个碳在¹³C NMR中有重叠，与文献描述一致 [Shekhar S, Dunn T B, Kotecki B J, et al. A General Method for Palladium-Catalyzed Reactions of Primary Sulfonamides with Aryl Nonaflates. J Org Chem, 2011, 76 (11): 4552–4563]。

实施例2：

在室温下将6-甲氧基-2-苯基-1-四氢萘酮（2）（3.00g，11.9mmol）溶解于THF（25mL）中，加入DBU（2.53g，16.7mmol）。往反应液中缓慢加入全氟丁基磺酰氟（5.03g，16.7mmol），约15min加完。在室温下搅拌16h。减压蒸去THF，向残留物中加入二氯甲烷30mL，蒸馏水30mL × 2洗涤，并加入0.5N盐酸溶液33.3mL，分去水相，并用二氯甲烷10mL提取，合并有机相，饱和氯化钠溶液30mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3）5.89g，淡黄色油状物，产率92.7%。

实施例3：

在0℃下，往（4-（2-（1-吡咯烷基）乙氧基）苯基溴化镁（4）（M = MgBr）（11.2mmol）的THF溶液（48mL）中，加入CuCl（1.11g，11.2mmol），无水LiCl（0.940g，22.5mmol），搅拌1h，在加入6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3）（6.00g，11.2mmol）与乙酰丙酮铁（3.97g，11.2mmol），在0℃下继续搅拌2h。将反应液倒入饱和氯化铵溶液（50mL）中，过滤除去固体，收集滤液。分去水相，并用乙酸乙酯20mL × 2提取，合并有机相，减压蒸去溶剂。向残留物中加入蒸馏水40mL，并加入2N盐酸，使pH为2~3，加入乙醚与甲基四氢呋喃的混合液20mL × 2（1:3 v/v）提取，分去有机相，并用0.5N盐酸30mL提取，合并水相，加入4N氢氧化钠溶液，使pH为11~12，加入乙酸乙酯30mL × 2提取，分去水相。有机相加入饱和氯化钠溶液50mL洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得萘福昔定（1）4.23g，白色结晶，产率88.6%。

萘福昔定（1）的¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) 如图3所示，δ 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.09 – 7.03 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.80 (m, 4H), 6.63 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.99 – 2.95 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 4H), 1.87 – 1.82 (m, 4H) [与专利WO2012/159981 A2 一致]

实施例4：

在-10℃下，往（4-（2-（1-吡咯烷基）乙氧基）苯基溴化镁（4）（M = MgBr）（7.49mmol）的THF溶液（32mL）中，加入CuCl（0.740g，7.49mmol），LiCl（0.630g，15.0mmol），搅拌1h，在加入6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3）（4.00g，7.49mmol）与氯化铁（1.31g，7.91mmol），在-10℃下继续搅拌3h。将反应液倒入饱和氯化铵溶液（40mL）中，过滤除去固体，收集滤液。分去水相，并用乙酸乙酯15mL × 2提取，合并有机相，减压蒸去溶剂。向残留物中加入蒸馏水30mL，并加入2N盐酸，使pH为2~3，并加入乙醚与甲基四氢呋喃的混合液15 mL × 2（1:3 v/v）提取，分去有机相，并用0.5N盐酸20mL提取，合并水相，加入4N氢氧化钠溶液，使pH为11~12，加入乙酸乙酯20mL × 2提取，分去水相，有机相加入L饱和氯化钠溶液35m洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得萘福昔定（1）2.68g，白色结晶，产率84.2%。

实施例5：

在25℃下，往（4-（2-（1-吡咯烷基）乙氧基）苯基溴化镁（4）（M = MgBr）（37.5mmol）的THF溶液（160mL）中，加入CuCl（3.70g，37.5mmol），LiCl（3.15g，74.9mmol），搅拌0.5h，在加入6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3）（20.0g，37.5mmol）与溴化铁（11.6g，39.3mmol），在40℃下继续搅拌0.5h。将反应液倒入饱和氯化铵溶液（200mL）中，过滤除去固体，收集滤液。分去水相，并用乙酸乙酯75mL × 2提取，合并有机相，减压蒸去溶剂。向残留物中加入蒸馏水150mL，并加入2N盐酸，使pH为2~3，并加入乙醚与甲基四氢呋喃的混合液75mL × 2（1:3 v/v）提取，分去有机相，并用0.5N盐酸100mL提取，合并水相，加入4N氢氧化钠溶液，使pH为11~12，加入乙酸乙酯75mL × 2提取，分去水相，有机相加入饱和氯化钠溶液175mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得萘福昔定（1）13.3g，白色结晶，产率83.3%。

实施例6：

在-30℃下，往（4-（2-（1-吡咯烷基）乙氧基）苯基锂（4）（M = Li）（14.1mmol）的THF溶液（60mL）中，加入CuCl（1.39g，14.0mmol），LiCl（1.18g，28.1mmol），搅拌2h，在加入6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3）（7.50g，14.0mmol）与乙酰丙酮铁（4.96g，14.0mmol），在-30℃下继续搅拌5h。将反应液倒入饱和氯化铵溶液（60mL）中，过滤除去固体，收集滤液。分去水相，并用乙酸乙酯20mL × 2提取，合并有机相，减压蒸去溶剂。向残留物中加入蒸馏水50mL，并加入2N盐酸，使pH为2~3，并加入乙醚与甲基四氢呋喃的混合液25mL × 2（1:3 v/v）提取，分去有机相，并用0.5N盐酸30mL提取，合并水相，加入4N氢氧化钠溶液，使pH为11~12，加入乙酸乙酯30mL × 2提取，分去水相，有机相加入饱和氯化钠溶液50mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得萘福昔定（1）5.33g，白色结晶，产率89.3%。

实施例7：

在-20℃下，往（4-（2-（1-吡咯烷基）乙氧基）苯基锂（4）（M =Li）（225mmol）的THF溶液（1L）中加入CuCl（22.2g，225mmol），LiCl（18.9g，450 mmol），搅拌1.5h，在加入6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3）（120 g，225mmol）与氯化铁（39.0g，236mmol），-20℃下继续搅拌3h。将反应液倒入饱和氯化铵溶液（1L）中，过滤除去固体，收集滤液。分去水相，并用乙酸乙酯300mL × 2提取，合并有机相，减压蒸去溶剂。向残留物中加入蒸馏水700mL，并加入2N盐酸，使pH为2~3，并加入乙醚与甲基四氢呋喃的混合液250mL × 2（1:3 v/v）提取，分去有机相，并用0.5N盐酸300mL提取，合并水相，加入4N氢氧化钠溶液，使pH为11~12，加入乙酸乙酯350mL × 2提取，分去水相，有机相加入饱和氯化钠溶液500mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得萘福昔定（1）83.4g，白色结晶，产率87.3%。

实施例8：

在-30℃下，1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吡咯烷的锂试剂（4）（M = Li）（3.74mmol）的THF溶液（16mL）中加入CuCl（0.370g，3.74mmol），LiCl（0.310g，7.48mmol），搅拌2h，在加入6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢化萘-1-全氟丁基磺酸酯（3）（2.00g， 3.74mmol）与溴化铁（1.11g，3.74mmol），0℃下继续搅拌1h。将反应液倒入饱和氯化铵溶液（16mL）中，过滤除去固体，收集滤液。分去水相，并用乙酸乙酯10mL × 2提取，合并有机相，减压蒸去溶剂。向残留物中加入蒸馏水10mL，并加入2N盐酸，使pH为2~3，并加入乙醚与甲基四氢呋喃的混合液10mL × 2（1:3 v/v）提取，分去有机相，并用0.5N盐酸15mL提取，合并水相，加入4N氢氧化钠溶液，使pH为11~12，加入乙酸乙酯10mL × 2提取，分去水相，有机相加入饱和氯化钠溶液15mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得萘福昔定（1）1.35g，白色结晶，产率84.9%。