酮洛芬兰索拉唑缓释微丸及其制备方法与制剂

摘要

本发明公开了一种酮洛芬兰索拉唑缓释微丸，按重量份计包括以下组分：酮洛芬30～50份、兰索拉唑3～5份、填充剂60～100份、阻滞剂3～5份和润滑剂0～2份；填充剂为淀粉、蔗糖、乳糖和微晶纤维素中的一种或多种，阻滞剂为乙基纤维素，润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和聚乙二醇6000中的一种或多种；将酮洛芬与兰索拉唑制成复方缓释微丸，具有生物利用度高、局部刺激性小，药物吸收速度均匀等优点；对该缓释微丸进行包衣，增加了药物的稳定性，并有效掩盖了其苦味，增强了患者用药的依从性；将该缓释微丸或包衣微丸进一步制成缓释微丸片或缓释微丸胶囊，携带和服用方便；采用挤出滚圆法或离心造粒法制备酮洛芬兰索拉唑缓释微丸，操作简单、质量易控，所得缓释微丸粒径分布范围窄、圆整度好、表面光滑，适于进一步包衣、分装或制剂。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种缓释微丸，还涉及该缓释微丸的制备方法，以 及用该缓释微丸进一步制备的包衣微丸、缓释微丸片和缓释微丸胶囊。

背景技术

微丸是由药物和辅料组成的直径小于2.5mm的圆球状实体，可根据不同需要制成速释、 缓释或控释微丸，一般袋装、填充于硬胶囊中或制成片剂后服用。近年来，微丸的发展已引 起广泛重视，上市品种日益增多，其主要特点为：（1）药物在胃肠道表面分布面积增大，服 用后可迅速达到治疗浓度，提高了药物的生物利用度，减小了局部刺激性；（2）基本不受胃 排空因素的影响，药物在体内吸收速度均匀且个体间生物利用度差异较小；（3）其释药行为 是组成一个剂量的多个小单元的释药行为的总和，个别小单元制备工艺上的缺陷不会对整个 制剂的释药行为产生严重的影响。

酮洛芬（Ketoprofen）是一种具有苯丙酸结构的非甾体类镇痛抗炎药物，在国内外现有其 片剂、胶囊剂和凝胶剂等单方剂型上市，具有明显的镇痛、抗炎和解热作用，适用于中度疼 痛的镇痛，如神经痛、肌肉痛、头痛、偏头痛、痛经、牙痛等，亦用于类风湿性关节炎、风 湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊髓炎、急性痛风、感冒及流感等的抗炎及解热。兰索拉唑 （Lansoprazole）为选择性抑制胃壁细胞H⁺/K⁺-ATP酶的抗溃疡药物，能抑制各种原因引起的 胃酸分泌，并具有保护和促进胃黏膜溃疡愈合的作用。酮洛芬与兰索拉唑联合使用，不仅保 持了酮洛芬的镇痛、抗炎效果，更重要的是可以避免或减轻酮洛芬引起的胃部不适、胃部溃 疡及其并发症等不良反应。但迄今为止，国内外尚未见有关酮洛芬与兰索拉唑组合成缓释微 丸的研究报道。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种酮洛芬兰索拉唑缓释微丸，处方先进，产品 质量稳定、缓释效果好；目的之二在于提供该酮洛芬兰索拉唑缓释微丸的制备方法，工艺简 单，重复性好，成本低廉；目的之三在于提供用该酮洛芬兰索拉唑缓释微丸进一步制得的制 剂。

经研究，本发明提供如下技术方案：

1．酮洛芬兰索拉唑缓释微丸，按重量份计包括以下组分：酮洛芬30～50份、兰索拉唑 3～5份、填充剂60～100份、阻滞剂3～5份和润滑剂0～2份；所述填充剂为淀粉、蔗糖、乳糖 和微晶纤维素中的一种或多种；所述阻滞剂为乙基纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉 和聚乙二醇6000中的一种或多种。

微晶纤维素具有良好的流变学性质，不仅可以使物料具有塑性，而且其具有粘合作用， 是优良的成丸促进剂，此外，还兼有润滑和崩解作用。淀粉来源广泛，价格低廉，用其部分 或完全替代微晶纤维素，可降低生产成本，常与适量蔗糖或糊精等合用以增加其粘合性。乳 糖有良好的流动性和粘结性，但药物释放较快。润滑剂除了提供润滑作用外，还可以减少微 丸在制备过程中的粘连。

2．酮洛芬兰索拉唑缓释微丸的制备方法，包括以下步骤：将酮洛芬、兰索拉唑、填充剂、 阻滞剂和润滑剂先粉碎成过100目筛的细粉；再取处方量的酮洛芬、兰索拉唑、填充剂、阻 滞剂和润滑剂，在润湿剂或粘合剂存在下，采用挤出滚圆法或离心造粒法制成缓释微丸；所 述润湿剂为水或乙醇，所述粘合剂为聚维酮K30或羟丙基甲基纤维素。

润湿剂乙醇的浓度优选体积分数为30%～80%，乙醇的浓度较高时，润湿后产生的粘性较 小，崩解速度较快。粘合剂聚维酮K30溶液的浓度优选质量分数为1%～8%，溶剂优选体积 分数为70%～85%的乙醇；羟丙基甲基纤维素溶液的浓度优选质量分数为1%～5%，溶剂优选 体积分数为70%～85%的乙醇。

所述挤出滚圆法是将酮洛芬、兰索拉唑、填充剂、阻滞剂（还可加入适量润滑剂）混合 均匀后，加入润湿剂或粘合剂制成软材，置挤压机中挤成细条状，再将挤出物置滚圆机中， 滚圆成微丸，干燥，过筛，收集适宜粒径的微丸即得；或者将酮洛芬、兰索拉唑、填充剂、 阻滞剂（还可加入适量润滑剂）混合均匀后，加入润湿剂或粘合剂制成软材，15～24目筛制 粒，再将湿颗粒置包衣锅中，滚圆成微丸，干燥，过筛，收集适宜粒径的微丸即得。

所述离心造粒法是将酮洛芬、兰索拉唑、填充剂、阻滞剂（还可加入适量润滑剂）混合 均匀后，置离心造粒机中，喷入润湿剂或粘合剂制成微丸，干燥，过筛，收集适宜粒径的微 丸即得；或者先将部分填充剂置离心造粒机中，喷入润湿剂或粘合剂制成微丸，干燥，过筛， 收集适宜粒径的微丸作为空白丸核，再将空白丸核置离心造粒机中，同时分别喷入酮洛芬、 兰索拉唑、剩余部分填充剂、阻滞剂（还可加入适量润滑剂）的混合物以及润湿剂或粘合剂， 使药粉粘附在空白丸核的表面，干燥，过筛，收集适宜粒径的微丸即得。

3．将酮洛芬兰索拉唑缓释微丸表面包裹上薄膜衣得到的酮洛芬兰索拉唑包衣微丸。

进一步，所述酮洛芬兰索拉唑包衣微丸按重量份计包括以下组分：酮洛芬兰索拉唑缓释 微丸100份，薄膜衣材料3～4份和抗粘剂0.5～1份；所述薄膜衣材料为乙基纤维素或丙烯酸 树脂，所述抗粘剂为硬脂酸镁或滑石粉。

本发明的酮洛芬兰索拉唑缓释微丸可以进一步制成包衣微丸，即在酮洛芬兰索拉唑缓释 微丸表面包裹上适宜材料的衣膜。衣膜优选薄膜衣，薄膜衣材料优选在胃液中能够迅速溶解 并释放活性成分、价格低廉、安全无毒的乙基纤维素或丙烯酸树脂，包衣液的溶剂优选水或 不同浓度的乙醇。为防止包衣液粘性太强，应用时可加入抗粘剂防止微丸粘连。

4．用酮洛芬兰索拉唑缓释微丸或酮洛芬兰索拉唑包衣微丸压制而成的酮洛芬兰索拉唑缓 释微丸片。

进一步，所述缓释微丸片按重量份计包括以下组分：酮洛芬兰索拉唑缓释微丸100份， 崩解剂1份和润滑剂1份；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁。

5．将酮洛芬兰索拉唑缓释微丸或酮洛芬兰索拉唑包衣微丸填充入硬胶囊中得到的酮洛芬 兰索拉唑缓释微丸胶囊。

本发明的酮洛芬兰索拉唑缓释微丸或包衣微丸可以进一步压制成缓释微丸片或填充入硬 胶囊中制成缓释微丸胶囊。在缓释微丸片制备过程中，可以加入适量的崩解剂控制药片的崩 解速度，还可以加入润滑剂防止粘冲及降低微丸间、药片与模孔壁之间的摩擦力，使片面光 滑美观。

本发明的有益效果在于：本发明将酮洛芬与兰索拉唑制成复方缓释微丸，具有生物利用 度高、局部刺激性小，药物吸收速度均匀等优点；对该缓释微丸进行包衣，增加了酮洛芬与 兰索拉唑的稳定性，并有效掩盖了其苦味，增强了患者用药的依从性；将该缓释微丸或包衣 微丸进一步制成缓释微丸片或缓释微丸胶囊，携带和服用方便；采用挤出滚圆法或离心造粒 法制备酮洛芬兰索拉唑缓释微丸，操作简单、质量易控、成本低廉，适合工业化生产，所得 缓释微丸粒径分布范围窄、圆整度好、表面光滑，适于进一步包衣、分装或制剂；本发明的 酮洛芬兰索拉唑缓释微丸及其制剂，弥补了国内酮洛芬及兰索拉唑剂型单一的不足，有助于 满足临床治疗需要。

本发明为“重庆药物过程与质量控制工程技术研究中心”与“重庆市兽药工程技术研究 中心”研究项目。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行 详细的描述。

实施例1、酮洛芬兰索拉唑缓释微丸的制备

处方

制法 将酮洛芬、兰索拉唑、微晶纤维素、聚乙二醇6000和乙基纤维素分别粉碎成细度在 100目以上的细粉；取处方量的酮洛芬、兰索拉唑、微晶纤维素、聚乙二醇6000和乙基纤维素， 混合均匀，加水制成软材，置挤出滚圆机中，设定挤出筛孔为1.0mm、挤出转速为90r/min、 滚圆转速为480r/min、滚圆时间为8min，制成微丸，40℃干燥，过筛，收集20～24目粒径的微 丸，即得。

质量 20～24目粒径的微丸收率为95%；微丸圆整度好，表面光滑，在1、4、8、12、16小 时的体外释放度分别为7.6、18.6、37.2、55.5、71.4%。

实施例2、酮洛芬兰索拉唑缓释微丸的制备

处方

制法 将酮洛芬、兰索拉唑、微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉和乙基纤维素分别粉 碎成细度在100目以上的细粉；取处方量的酮洛芬、兰索拉唑、微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁、 滑石粉和乙基纤维素，混合均匀，加入质量分数为2%的聚维酮K30乙醇溶液制成软材，置挤 出滚圆机中，设定挤出筛孔为1.0mm、挤出转速为100r/min、滚圆转速为500r/min、滚圆时间 为6min，制成微丸，35～45℃干燥，过筛，收集20～24目粒径的微丸，即得。

质量 20～24目粒径的微丸收率为89%；微丸圆整度好，表面光滑，在1、4、8、12、16小 时的体外释放度分别为10.5、23.6、42.8、63.6、78.1%。

实施例3、酮洛芬兰索拉唑缓释微丸的制备

处方

制法 将酮洛芬、兰索拉唑、微晶纤维素、乳糖和乙基纤维素分别粉碎成细度在100目以上 的细粉；取处方量的酮洛芬、索拉唑、微晶纤维素、乳糖和乙基纤维素，混合均匀，加入体 积分数为45%的乙醇制成软材，置挤出滚圆机中，设定挤出筛孔为1.0mm、挤出转速为 110r/min、滚圆转速为460r/min、滚圆时间为5min，制成微丸，45℃干燥，过筛，收集20～24 目粒径的微丸，即得。

质量 20～24目粒径的微丸收率为87%；微丸圆整度好，表面光滑，在1、4、8、12、16小 时的体外释放度分别为9.9、24.4、45.1、67.2、79.7%。

实施例4、酮洛芬兰索拉唑缓释微丸的制备

处方

制法 将酮洛芬、兰索拉唑、微晶纤维素和乙基纤维素分别粉碎成细度在100目以上的细粉； 取处方量的酮洛芬、兰索拉唑、微晶纤维素和乙基纤维素，混合均匀，加水制成软材，置挤 出滚圆机中，设定挤出筛孔为1.0mm、挤出转速为100r/min、滚圆转速为460r/min、滚圆时间 为12min，制成微丸，50℃干燥，过筛，收集20～24目粒径的微丸，即得。

质量 20～24目粒径的微丸收率为95%；微丸圆整度好，表面光滑，在1、4、8、12、16小 时的体外释放度分别为11.4、28.1、41.8、68.2、77.8%。

实施例5、酮洛芬兰索拉唑缓释微丸的制备

处方

制法 将酮洛芬、兰索拉唑、微晶纤维素、乳糖和乙基纤维素分别粉碎成细度在100目以上 的细粉；取微晶纤维素30g，置离心包衣造粒机的供粉室中，以水为润湿剂，设定主机转速为 160r/min、鼓风流量为400L/min、喷液泵转速为10～15r/min、喷气压力为0.5～0.6Mpa、喷气流 量为15～20L/min、供粉机转速为6～10r/min，制成微丸，45～55℃干燥，过筛，收集40～60目粒 径的微丸作为空白丸核；将所得空白丸核置离心包衣造粒机中，将处方量的酮洛芬、兰索拉 唑、乳糖、乙基纤维素和微晶纤维素10g混匀后置供粉室中，以质量分数为4%的羟丙基甲基 纤维素乙醇溶液为粘合剂，设定主机转速为180r/min、鼓风流量为400L/min、喷液泵转速为 12～18r/min、喷气压力为0.5～0.6Mpa、喷气流量为15～20L/min、供粉机转速为8～10r/min，使 药粉均匀粘附在空白丸核的表面，45～55℃干燥，过筛，收集30～40目粒径的微丸，即得。

质量 30～40目粒径的微丸收率为90%；微丸圆整度好，表面光滑，在1、4、8、12、16小 时的体外释放度分别为7.5、22.6、41.1、59.4、72.7%。

实施例6、酮洛芬兰索拉唑缓释微丸的制备

处方

制法 将酮洛芬、兰索拉唑、微晶纤维素、淀粉、蔗糖和乙基纤维素分别粉碎成细度在100 目以上的细粉；取处方量的淀粉和蔗糖，置离心包衣造粒机的供粉室中，以水为润湿剂，设 定主机转速为200r/min、鼓风流量为480L/min、喷液泵转速为15～20r/min、喷气压力为 0.5～0.6Mpa、喷气流量为10～15L/min、供粉机转速为8～10r/min，制成微丸，45～55℃干燥，过 筛，收集24～40目粒径的微丸作为空白丸核；将所得空白丸核置离心包衣造粒机中，将处方量 的酮洛芬、兰索拉唑、乙基纤维素和微晶纤维素混匀后置供粉室中，以质量分数为2%的羟丙 基甲基纤维素乙醇溶液为粘合剂，设定主机转速为180r/min、鼓风流量为180L/min、喷液泵转 速为12～18r/min、喷气压力为0.5～0.6Mpa、喷气流量为18～20L/min、供粉机转速为8～10r/min， 使药粉均匀粘附在空白丸核的表面，40～45℃干燥，过筛，收集20～24目粒径的微丸，即得。

质量 20～24目粒径的微丸收率为91%；微丸圆整度好，表面光滑，在1、4、8、12、16小 时的体外释放度分别为9.0、20.1、38.6、56.7、70.2%。

实施例7、酮洛芬兰索拉唑包衣微丸的制备

处方

制法 取处方量的滑石粉和乙基纤维素，加入水，用高速分散均质机匀化10分钟，过100 目筛，得包衣液；取处方量的酮洛芬兰索拉唑缓释微丸，置包衣锅中，不断喷入上述包衣液 至微丸增重8%，40℃干燥，即得。

质量 所得包衣微丸大小均匀、圆整光滑，在1、4、8、12、16小时的体外释放度分别为 9.6、23.5、38.0、56.7、71.4%。

实施例8、酮洛芬兰索拉唑包衣微丸的制备

处方

制法 取处方量的硬脂酸镁和Eudragit EPO，加入水，用高速分散均质机匀化10分钟，过100 目筛，得包衣液；取处方量的酮洛芬兰索拉唑缓释微丸，置包衣锅中，不断喷入上述包衣液 至微丸增重6%，40℃干燥，即得。

质量 所得包衣微丸大小均匀、圆整光滑，在1、4、8、12、16小时的体外释放度分别为 8.7、20.8、39.3、55.8、68.5%。

实施例9、酮洛芬兰索拉唑微丸片的制备

处方

制法 取处方量的酮洛芬兰索拉唑包衣微丸、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁，混合均匀，

压片，即得。

质量 所得微丸片表面完整光洁，边缘整齐，色泽均匀，在1、4、8、12、16小时的体外 释放度分别为8.7、22.7、37.9、53.8、70.7%。

实施例10、酮洛芬兰索拉唑微丸胶囊的制备

制法 将实施例6制备的酮洛芬兰索拉唑微丸分装入硬胶囊中，即得。

质量 所得微丸胶囊，在1、4、8、12、16小时的体外释放度分别为8.7、21.8、37.0、52.1、 69.8%。

最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述 优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和 细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。