1-取代基-5-异丙基-3,8-二甲基薁磺酰哌嗪的合成及抗胃溃疡活性研究

摘要

本发明公开了愈创兰烃薁衍生物1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，其结构式如下：

说明书

技术领域

本发明涉及愈创兰烃薁衍生物、愈创兰烃薁衍生物的制备方法及愈创兰烃 薁衍生物的用途。

背景技术

愈创兰烃薁即1，4-二甲基-7-异丙基薁(1，4-dimethyl-7-isoproylazulenc， Guaiazulene)，是植物洋菊花的有效成分，其结构式如下所示：

愈创兰烃薁具有很强的抗胃蛋白酶、抗炎、抗过敏、促进黏膜新陈代谢的作用， 它的许多衍生物都表现出良好的生物活性。复方愈创蓝油烃软膏(山西同生药业有限 公司)可用于烧伤、烫伤、灼伤、冻疮、皲裂、褥疮、防辐射热、皮炎等。薁磺酸钠 是愈创兰烃薁的水溶性衍生物，具有很好的抗炎和促进伤口愈合的特性，也是 目前市售的治疗胃溃疡药物谷氨酰胺颗粒的主要成分。在这种药物中薁磺酸钠 通过直接作用于炎症性粘膜，不仅对各种胃炎，而且对胃炎与溃疡的合并症都 能发挥效果。虽然目前有很多治疗不同因素引起的胃溃疡的药物，但是患此类 疾病的人数仍在增加。因此，开发出更多的具有抗胃溃疡活性的愈创兰烃薁的 衍生物有着非常重要且实际的意义。

发明内容

本发明的目的是以愈创兰烃薁为先导化合物，合成愈创兰烃薁衍生物，以 便开发出新的具有更好药理活性的抗胃溃疡类药物。

本发明所述愈创兰烃薁衍生物为1-取代基-5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪， 其结构式如下：

所述结构式中，R为H，C₆H₅O₂S，4-CH₃C₆H₄，COCH₃，SO₂CH₃，COCH₂Cl， COC₆H₅，1-SO₂-4-BrC₆H₄，CH₂C₆H₅，CH₂CO₂C₂H₅，CH₃，COCF₃，iso-C₃H₇，C₄H₉， 1-CH₂-4-CH₃C₆H₄，1-CH₂-2-ClC₆H₄，n-C₃H₇，C₂H₅。

本发明通过实验证明，A1，A2，A4，A7，A9，A11能明显减轻无水乙醇致小鼠胃 溃疡病变的程度，其胃溃疡分数与模型组比较具有显著差异。可以作为抗胃溃 疡药物的药用活性成分开发出药效更好的新药。

本发明所述1-取代基-5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪的制备方法是利用愈 创兰烃薁与乙酸酐和浓硫酸在室温下反应经NaOH中和生成薁磺酸钠，然后利 用生成的薁磺酸钠与草酰氯在吡啶和DMF下生成薁磺酰氯，薁磺酰氯在弱碱条 件与哌嗪反应，得到愈创兰烃薁衍生物1-取代基-5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌 嗪。其反应式如下：

上述反应式中：

1愈创兰烃薁

2薁磺酸钠

a：哌嗪

A：5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪

a1：苯磺酰氯

A1：1-(苯磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪

a2：对甲苯磺酰氯

A2：1-(对甲苯磺酰基)-5-异丙基-3，8-二甲基-1-薁磺酰哌嗪

a3：乙酰氯

A3：1-(乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪

a4：甲烷磺酰氯

A4：1-(甲烷磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪

a5：氯乙酰氯

A5：1-(氯乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪

a6：苯甲酰氯

A6：1-(苯甲酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪

a7：对溴苯磺酰氯

A7：1-(对溴苯磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪

a8：苄溴

A8：1-苄基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪

a9：溴乙酸乙酯

A9：1-(乙酸乙酯基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪

a10：碘甲烷

A10：1，3，8-三甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪

a11：三氟乙酸酐

A11：1-(三氟乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪

a12：溴异丙烷

A12：1-异丙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪

a13：碘丁烷

A13：1-丁基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪

a14：对甲基苄溴

A14：1-(对甲基苄基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪

a15：邻氯苄氯

A15：1-(邻氯苄基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪

a16：溴丙烷

A16：1-丙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪

a17：溴乙烷

A17：1-乙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪

从上述反应式可以看出，具有如下的工艺步骤：

(1)薁磺酸钠的制备

原料及其配方：

愈创兰烃薁5mmol浓硫酸与乙酸酐的体积比：1∶4

溶剂0.8毫升/毫摩尔愈创兰烃薁；

工艺步骤：

于常压、0℃～25℃将愈创兰烃薁(5mmol)加入2mL乙酸酐中，在磁力搅 拌下用滴液漏斗向反应液中缓慢滴加1mL浓硫酸和2mL乙酸酐的混合溶液，滴 液漏斗上口加干燥管。室温反应3h，用TLC检测反应结束后，加入约4mL水， 用NaOH溶液调PH＝8～9，冰箱冷冻0.5h待产物析出，抽滤，先用冷水洗涤， 再用石油醚洗涤，真空干燥，得薁磺酸钠蓝色晶体。

(2)1-取代基-5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪的制备

原料及其配方：

薁磺酸钠与哌嗪的摩尔数之比为1∶1.5～2，

工艺步骤：

于常压、冰浴下向25mL的圆底烧瓶中称取薁磺酸钠(1mmol)，加入10mL CH₂Cl₂，并加入3-5滴DMF与0.SmL的吡啶；滴液漏斗中加入少量CH₂Cl₂并 加入(COCl)₂(2.5mmol)缓慢滴加到圆底烧瓶中，反应10min。然后用滴液漏斗缓 慢向反应液中滴加2mL Et₃N，1mL吡啶和哌嗪(1.5mmol)的的混合液。滴加完毕 后室温反应1h，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，稀盐酸调其pH＝5～6， CH₂Cl₂萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，旋干，粗产品经过柱层析纯化得权利 要求1所述N-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，其R为H。

当R为C₆H₅O₂S，4-CH₃C₆H₄，COCH₃，SO₂CH₃，COCH₂Cl，COC₆H₅， 1-SO₂-4-BrC₆H₄，CH₂C₆H₅，CH₂CO₂C₂H₅，CH₃，COCF₃时，其工艺步骤为：25mL梨 形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g的R为H 的N-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入R的药品，使其在室 温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取 旋干，粗产品经过柱层析纯化，得权利要求1所述1-取代基-5-异丙基-3，8二甲 基薁磺酰哌嗪。

当R为iso-C₃H₇，C₄H₉，1-CH₂-4-CH₃C₆H₄，1-CH₂-2-ClC₆H₄，n-C₃H₇，C₂H₅时， 其工艺步骤为：25mL梨形瓶中加入5ml的甲苯和5ml的丙酮，再依次加入0.8g 的K₂CO₃和0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分 别加入R的药品，使其加热至45℃，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积 相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得权利要求1所述1- 取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪。

上述方法中，制备1-取代基-5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪时，所用溶剂有 二氯甲烷，THF，甲苯和丙酮。

1、本发明所述N-取代基-5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪中，部分化合物能 明显减轻无水乙醇致小鼠胃溃疡病变的程度，其胃溃疡分数与模型组比较具有 显著差异。因而以其为药用活性成分，可开发出疗效更好的多种抗胃溃疡药物， 具有明显的社会效益和经济效益。

2、本发明所述方法工艺路线十分简单，成本较低，产物的收率中等，能适合 于工业化和扩大生产的需要。

3、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的 详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基 于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明所述1-取代基-5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪及 其制备方法作进一步说明。

实施例1：本实施例制备5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪(简称A)

本实施例的工艺步骤如下：

25mL的圆底烧瓶中称取薁磺酸钠(1mmol)，冰浴下加入10mL CH₂Cl₂，并 加入3-5滴DMF与0.5mL的吡啶；滴液漏斗中加入少量CH₂Cl₂并加入(COCl)₂(2.5mmol)，然后缓慢滴加到圆底烧瓶中。反应结束后，用滴液漏斗缓慢向反应 液中滴加2mL Et₃N，1mL吡啶和3-溴苯胺(1.5mmol)的的混合液。滴加完毕后室 温反应1h，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，稀盐酸调其pH＝5～6，CH₂Cl₂萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，旋干，粗产品经过柱层析纯化，得5-异丙基 -3，8-二甲基薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率43.0％，m.p.56-58℃.IR(KBr)：3525， 1618，1318，1292，1144；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.29(s，1H)，8.10(s， 1H)，7.63(d，J＝11.2Hz，1H)，7.42(d，J＝11.2Hz，1H)，3.31(s，3H)，3.14(q，J＝7.2Hz， J＝7.2Hz，1H)，3.25～3.11(m，8H)，2.58(s，3H)，1.40(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS calcd  for C19H26N2O2S m/z346.1700，found m/z346.1787.

实施例2：本实施例制备1-(苯磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪 (简称A1)

本实施例的工艺步骤如下：

25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g 的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入苯磺酰氯， 使其在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸 乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(苯磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1- 薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率56.9％，m.p.158-160℃.IR(KBr)：3443，2961，2930， 2842，1543，1445，1355，1327，1305，1264，1174，1149，1095，944，898；¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.27(s，1H)，8.01(s，1H)，7.74(d，J＝7.2Hz，1H)， 7.50～7.65(m，4H)，7.35(d，J＝10.0Hz，1H)，3.39(m，4H)，3.08～3.24(m，8H)，2.56(s，3H)， 1.36(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS calcd for C25H30N2O4S2m/z486.1600，found m/z 486.1725.

实施例3：本实施例制备1-(对甲苯磺酰基)-5-异丙基-3，8-二甲基-1-薁磺酰 哌嗪(简称A2)

本实施例的工艺步骤如下：

25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g 的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入对甲苯磺酰 氯，使其在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水， 乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(对甲苯磺酰基)-5-异丙基 -3，8-二甲基-1-薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率48.4％，m.p.123-125℃.IR (KBr)：3458，2962，2360，1635，1455，1332，1311，1270，1147，1096，949，727，704； ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.27(s，1H)，8.00(s，1H)，7.57～7.63(m，3H)， 7.26～7.37(m，3H)，3.37～3.40(t，4H)，3.21(s，3H)，3.08～3.13(m，5H)，2.56(s，3H)， 2.44(s，3H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS calcd for C26H32N2O4S2m/z500.1800， found m/z500.1887.

实施例4：本实施例制备1-(乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简 称A3)

本实施例的工艺步骤如下：

25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g 的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入乙酰氯，使 其在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙 酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁 磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率49.0％，m.p.130-132℃。IR(KBr)：3429，2962，2857， 1659，1542，1428，1369，1291，1250，1150，998，938，909，714；¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.30(s，1H)，8.12(s，1H)，7.61(d，J＝11.2Hz，1H)，7.41(d，J＝11.2H z，1H)，3.65(t，4H)，3.21(s，2H)，3.51(t，2H)，3.33(s，3H)，3.30(t，2H)，3.23(t，2H)，3.11(q，J＝6.8 Hz，J＝7.2Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.09(s，3H)，1.39(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS calcd for  C21H28N2O3S m/z388.1800，found m/z 388.1898.

实施例5：本实施例制备1-(甲烷磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌 嗪(简称A4)

本实施例的工艺步骤如下：

25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g 的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入甲烷磺酰氯， 使其在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸 乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(甲烷磺酰基)-3，8-二甲基-5-异 丙基-1-薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率81.6％，m.p.133-135℃；IR(KBr)：3422， 2983，2958，2920，1587，1545，1462，1326，1267，1246，1211，1132，1088，958，883， 782，757，703；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.30(s，1H)， 8.09(s，1H)，7.62(d，J＝10.8Hz，1H)，7.41(d，J＝11.2Hz，1H)，3.42(t，4H)，3.30～3,32(m7H)，3. 16(q，J＝7.2Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.80(s，3H)，2.59(s，3H)，1.39(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS calcd for C20H28N2O4S2m/z424.1500，found m/z424.1575.

实施例6：本实施例制备1-(氯乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪 (简称A5)

本实施例的工艺步骤如下：

25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g的R 为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入氯乙酰氯，使其 在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯 萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(氯乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1- 薁磺酰哌嗪(紫色絮状物)，产率45.0％，m.p.121-123℃；IR(KBr)：3444，2963，2932， 1672，1542，1369，1269，1144，1057，939，819，788；¹H NMR(400MHz，CDCl₃) δ(ppm)：8.30(s，1H)，8.12(s，1H)，7.62(d，J＝11.2Hz，1H)，7.42(d，J＝11.2Hz，1H)， 3.42(t，4H)，3.30～3,32(m，7H)，4.06(s，2H)，3.68(t，2H)，3.58(t，2H)，3.25～3.36(m，7H)， 3.14(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.59(s，3H)，1.38(d，J＝7.2Hz，6H)；HRMS calcd for  C21H27ClN2O3S m/z422.1400，found m/z424.1506.

实施例7：本实施例制备1-(苯甲酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简 称A6)

本实施例的工艺步骤如下：

25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g的R为H 的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入苯甲酰氯，使其在室温 下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋 干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(苯甲酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪 (紫色晶体)，产率38.4％，m.p.124-126℃；IR(KBr)：3426，2958，1614，1437， 1371，1285，1152，916，876，704；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.29(s，1H)， 8.13(s，1H)，7.62(d，J＝11.2Hz，1H)，7.37～7.42(m，6H)，3.40～3.90(m，4H)，3.19～3，38(m，7H) ，3.14(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.58(s，3H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS calcd for  C26H30N2O3S m/z450.2000，found m/z450.2057.

实施例8：本实施例制备1-(对溴苯磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰 哌嗪(简称A7)

本实施例的工艺步骤如下：

25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2_g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入对溴苯磺酰 氯，使其在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，

乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(对溴苯磺酰基)-3，8-二甲 基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(紫色絮状物)，产率49.0％，m.p.157-159℃；IR(KBr)： 3448，3418，2959，2922，2859，1573，1462，1332，1312，1266，1166，1097，1009，948， 822，

753，708；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.27(s，1H)，8.02(s，1H)，7.68(m，2H)，7.58～7. 61(m，3H)，7.38(d，J＝11.2Hz，1H)，3.38～3.40(t，4H)，3.21(s，3H)，3.09～3，14(m，5H)，2.57(s， 3H)，1.38(d，J＝7.2Hz，6H)；HRMS calcd for C25H29BrN2O4S2m/z564.0800，found m/z564.0821.

实施例9：本实施例制备1-苄基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简称 A8)

本实施例的工艺步骤如下：

25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g 的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入苄溴，使其 在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯 萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-苄基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌 嗪(紫色晶体)，产率35.7％，m.p.56-58℃；IR(KBr)：3436，2958，2807，1521，1454， 1369，1293，1206，1147，986，928，739，701；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)： 8.27(s，1H)，8.12(s，1H)，7.60(d，J＝11.2Hz，1H)，7.40(d，J＝11.2Hz，1H)， 7.24～7.30(m，5H)，3.50(s，2H)，3.35(s，3H)，3.27(m，4H)，3.14(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H) 2.57(s，3H)，2.48(t，4H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS calcd for C26H32N2O2S m/z 436.2200，found m/z436.2262.

实施例10：本实施例制备1-(乙酸乙酯基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰 哌嗪(简称A9)

本实施例的工艺步骤如下：

25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g的R 为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入溴乙酸乙酯，使其 在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯 萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(乙酸乙酯基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1- 薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率48.1％，m.p.57-59℃；IR(KBr)：3448，2959，2867， 2358.

1741，1540，1463，1372，1292，1193，915，827，724；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.27 (s，1H)，8.11(s，1H)，7.60(d，J＝11.2Hz，1H)，7.40(d，J＝11.2Hz，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，J＝7.2H z，1H)，3.33(m，7H)，3.17(s，2H)，3.12(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.65(t，4H)，2.57(s，3H)，1.3 8(d，J＝6.8Hz，6H)，1.26(t，3H)；HRMS calcd for C23H32N2O4S m/z432.2100，found  m/z432.2166.

实施例11：本实施例制备1，3，8-三甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简称A10)

本实施例的工艺步骤如下：

25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g 的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入碘甲烷，使 其在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙 酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1，3，8-三甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(紫 色油状物)，产率48.1％；IR(KBr)：3419，2959，2357，1639，1547，1458，1370，1288， 1146，921；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.28(s，1H)，8.11(s，1H)，7.61(d，J＝11.2Hz，1 H)，7.41(d，J＝11.2Hz，1H)，3.50(t，4H)，3.29(s，3H)，3.14(q，J＝7.2Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.79(t，4 H)，2.58(s，3H)，2.51(s，3H)，1.38(d，J＝7,2Hz，6H)；HRMS calcd for C20H28N2O2S m/z 360.1900，found m/z360.1954.

实施例12：本实施例制备1-(三氟乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌 嗪(简称A11)

本实施例的工艺步骤如下：

25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g的R 为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入三氟乙酸酐，使 其在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙 酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(三氟乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1- 薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率50.9％，m.p.109-111℃；IR(KBr)：3432，2961， 2928，2865，2339，1696，1457，1371，1305，1146，924，878，702；¹H NMR(400MHz， CDCl₃)δ(ppm)：8.30(s，1H)，8.12(s，1H)，7.63(d，J＝11.2Hz，1H)，7.42(d，J＝11.2Hz，1H)，3.7 6(t，2H)，3.67(t，2H)，3.27～3.35(m，7H)，3.16(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.58(s，3H)，1.38(d，J ＝6.8Hz，6H)；HRMS calcd for C21H25F3N2O3S m/z442.1500，found m/z442.1618.

实施例13：本实施例制备1-异丙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简 称A12)

本实施例的工艺步骤如下：

25mL梨形瓶中加入5ml的甲苯和5ml的丙酮，再依次加入0.8g的K₂CO₃和0.2g 的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入溴异丙烷，使 其加热至45℃，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯 萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-异丙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰 哌嗪(紫色油状物)，产率22.3％；IR(KBr)：3423，2959，2924，2856，1636，1462， 1371，

1298，1148，923，724；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.20(s，1H)，8.04(s，1H)，7.51(d，J ＝11.2Hz，1H)，7.31(d，J＝11.2Hz，1H)，3.26(m，7H)，3.05(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.68(q，J ＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.53(m，7H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)，0.97(d，J＝6.4Hz，6H)；HRMS calcd for C22H32N2O2S m/z388.2200，found m/z388.2264.

实施例14：本实施例制备1-丁基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简称A13)

本实施例的工艺步骤如下：

25mL梨形瓶中加入5ml的甲苯和5ml的丙酮，再依次加入0.8g的K₂CO₃和 0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入碘丁烷， 使其加热至45℃，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙 酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-丁基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰 哌嗪(紫色晶体)，产率25.8％，m.p.69-71℃；IR(KBr)：3446，2958，2926，2859， 1523，

1463，1371，1288，1145，1059，922，827，730；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.27(s，1H)， 8.12(s，1H)，7.58(d，J＝11.2Hz，1H)，7.38(d，J＝11.2Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.28(t，4H)，2.57(s，3 H)，2.47(t，4H)，2.33(t，2H)，1.45(m，2H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H)，1.32(m，2H)，0.89(t，3H)；

HRMS calcd for C23H34N2O2S m/z402.2300，found m/z402.2412.

实施例15：本实施例制备1-(对甲基苄基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌 嗪(简称A14)

本实施例的工艺步骤如下：

25mL梨形瓶中加入5ml的甲苯和5ml的丙酮，再依次加入0.8g的K₂CO₃和 0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入对甲基 苄溴，使其加热至45℃，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水， 乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(对甲基苄基)-3，8-二甲基-5-异 丙基-1-薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率57.79％，m.p.47-48℃；IR(KBr)：3454， 2959，2921，2855，1516，1453，1369，1292，1205，1146，1059，923， 819，725；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.26(s，1H)，8.12(s，1H)，7.58(d，J＝10.8Hz，1H) ，7.38(d，J＝11.2Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，6H)，3.46(s，2H)，3.34(s，3H)， 3.27(t，4H)，3.14(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.57(s，3H)，2.46(t，4H)，2.32(s，3H)，1.37(d，J＝6. 8Hz，6H)；HRMS calcd for C27H34N2O2S m/z450.2300，found m/z450.2413.

实施例16：本实施例制备1-(邻氯苄基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪 (简称A15)

本实施例的工艺步骤如下：

25mL梨形瓶中加入5ml的甲苯和5ml的丙酮，再依次加入0.8g的K₂CO₃和0.2g 的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入邻氯苄氯， 使其加热至45℃，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙 酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(邻氯苄基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1- 薁磺酰哌嗪(紫色油状物)，产率51.5％；IR(KBr)：3429，2959，2330，1635，1521， 1444，1394，1295，1147，923，754；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.27(s，1H)，8.13(s，1 H)，7.58(d，J＝10.8Hz，1H)，7.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41(d，J＝10.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2 H)，7.16～7.25(m，2H)，3.62(s，2H)，3.35(s，3H)，3.28(t，.3H)，3.14(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)， 2.54～2.60(m，7H)，1.38(d，J＝7.2Hz，6H)；HRMS calcd for C26H31ClN2O2S m/z 470.1800，found m/z470.1864.

实施例17：本实施例制备1-丙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简称A16)

本实施例的工艺步骤如下：

25mL梨形瓶中加入5ml的甲苯和5ml的丙酮，再依次加入0.8g的K₂CO₃和 0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入溴丙烷， 使其加热至45℃，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙 酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-丙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰 哌嗪(紫色晶体)，产率44.6％，m.p.72-73℃；IR(KBr)：3451，2961，2867，2807， 1541，

1463，1370，1292，1149，1059，985，934，828，722；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.27(s， 1H)，8.12(s，1H)，7.58(d，J＝11.2Hz，1H)，7.38(d，J＝11.2Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.29(t，4H)，3.1 4(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.57(s，3H)，2.46(t，4H)，2.30(t，2H)，1.48(m，2H)，1.38(d，J＝6.8 Hz，6H)，0.90(t，3H)；HRMS calcd for C22H32N2O2S m/z388.2200，found m/z 388.2263.

实施例18：本实施例制备1-乙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简称 A17)

本实施例的工艺步骤如下：

25mL梨形瓶中加入5ml的甲苯和5ml的丙酮，再依次加入0.8g的K₂CO₃ 和0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入溴 乙烷，使其加热至45℃，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水， 乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-乙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1- 薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率46.2％，m.p.62-64℃；IR(KBr)：3444，2963，1457， 1380，1292，1144，911，725，635；8.19(s，1H)，8.05(s，1H)，7.50(d，J＝10.8Hz，1H)，7.30(d，J＝1 0.8Hz，1H)，3.23～3.26(m，7H)，3.05(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.33～2.41(m，6 H)，1.29(d，J＝6.8Hz，6H)，0.98(t，3H)；HRMS calcd for C21H30N2O2S m/z374.2000， found m/z374.2114.

实施例19：生物活性试验

1、实验药品

受试药：

(1)实施例1～实施例18制备的愈创兰烃薁磺胺类衍生物：A～A17。

A：5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪(实施例1制备)

A1：1-(苯磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例2制备)

A2：1-(对甲苯磺酰基)-5-异丙基-3，8-二甲基-1-薁磺酰哌嗪(实施例3 制备)

A3：1-(乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例4制备)

A4：1-(甲烷磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例5制备)

A5：1-(氯乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例6制备)

A6：1-(苯甲酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例7制备)

A7：1-(对溴苯磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例8 制备)

A8：1-苄基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例9制备)

A9：1-(乙酸乙酯基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例10制 备)

A10：1，3，8-三甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例11制备)

A11：1-(三氟乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例12制备)

A12：1-异丙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例13制备)

A13：1-丁基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例14制备)

A14：1-(对甲基苄基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例15制备)

A15：1-(邻氯苄基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例16制备)

A16：1-丙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例17制备)

A17：1-乙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例18制备)

(2)愈创兰烃薁：江西依思特香料有限公司。

奥美拉唑肠溶胶囊：20mg/粒批号：100701，山东莱阳生物化学制药 厂生产。

2、实验动物

昆明种小白鼠，雌雄各半，体重25g左右，由华西动物中心提供。

3、实验仪器

(1)电子天平，由常熟双杰测试仪器厂生产，型号T1000，

Max＝1000g，d＝0.1g；由北京赛多利斯天平有限公司生产，型号

BS210S，Max＝210g，d＝0.1mg。

4、药品配制

(1)取20mg奥美拉唑，量取0.5％CMC溶液配制成0.67mg/mL混悬液。

(2)将实施例1～实施例18制备的愈创兰烃薁衍生物A～A17用0.5％CMC 配制成含薁磺酸钠0.15mg/mL混悬液。

5、实验方法

取昆明种小鼠按体重随机分组(其中一个模型对照组或阴性对照组，一个奥 美拉唑对照组或阳性对照组，一个薁磺酸钠对照组，12个受试药组)，每组8只， 雌雄各半。

给药：模型组灌服(0.5％CMC液)0.4mL/20g；奥美拉唑组灌服(奥美拉唑) 0.4mL/20g；各受试药组分别灌服各自药物0.4mL/20g。以上各组小鼠，每日给 药一次，连续给药五天，于末次给药后0.5小时，各组小鼠灌服无水乙醇0.3mL， 灌服无水乙醇一小时，处死小鼠，解剖取胃，洗净，根据病变的程度进行记分。 局部充血的发红为1分；点状出血或糜烂，各为1分，线状糜烂1个为3分。 进行统计分析。计算溃疡分数，进行组间显著差比较并计算溃疡抑制率[溃疡抑 制率＝(模型组胃溃疡分数-给药组胃溃疡分数)/模型组胃溃疡分数]。实验结果见 表1。

表1化合物对乙醇所致小鼠胃溃疡的影响

与模型对照组比较*p＜0.05**p＜0.01

结论

由表显示，原料药和A1、A2、A4、A7、A9、A11化合物给小鼠灌服，每 日一次，连续5天，能明显减轻无水乙醇所致的小鼠胃溃疡病变的程度，其溃 疡分数与模型对照组比较具有显著性差异。