N-乙酰氧苯基-3-三叔丁氧甲酰基-四氮杂环十二烷基中间体及其制备方法

摘要

本发明公开了N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体及其制备方法，其特点是将10-（2-氨基-乙基）-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（7）3.3g（6.4mmol）～6.9g（13.4mmol）和三乙醇胺1.4mL（10mmol）～2.8mL（20mmol）加入到100mL～180mL二氯甲烷中，在温度0°C～0.5°C，搅拌下滴加溴乙酸苄酯1.3mL（8mmol）～2.5mL（16mmol）的6～10mL二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温反应48～50h后减压移走溶剂，然后以乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析得N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的无色粘稠状液体1.8g～3.8g，产率41.1%～42.9%。

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体及其制备方法，属于高分子材料的制备领域。 

背景技术

自从上世纪60年代以来，人们对多氮杂大环化合物的研究已经有了相当的积累，其中研究最多的大环胺类化合物为1,4,7,10-四氮杂环十二烷(cyclen），其结构式如下： 

cyclen中间体之所以能激起人们持续的研究兴趣，是因为它们对金属离子具有很强的螯合能力，而且所形成的配合物具有很多不同寻常的功能。例如，cyclen能用于医药、酶模仿物、分离和运载气体、金属阳离子提取等方面．如果对cyclen加以适当修饰，其配位能力和所形成配合物的功能还可大为拓展，如在生物医药中用作过渡金属、重金属、镧系和锕系金属的选择性配位剂。若cyclen N上带有酯、酰胺、吡啶等侧链基，则可作为碱金属阳离子配位剂，高选择性地提取Na⁺【王晓勇，谭仁祥，郭子建.1,4,7,10-四氮杂环十二烷及其衍生物的合成】。1,4,7,10-四氮杂环十二烷及其衍生物用于制备医疗诊断磁共振成像的造影剂和放射性显影剂【周春生,岳可芬,王飞利,等.化学试剂,2004,26(4):246.BHARUCHA K R,CROSS C K,RUBIN L J.有机化学,2003,23(2):1292】，与重金属形成的配合物还可以作为X射线造影剂【YU Shi-bao,WATSON A D.Metal2based X2ray contrast media[J].Chem.Rev.,1999,99(9)】。Cyclen及其衍生物等多氮杂大环是继冠醚、穴醚之后的又一类具有特殊配位性能的功能型配体，由于它们的骨架结构与叶绿素、血红素及许多生物酶具有相似性，因此还可应用于化学模拟、分子识别、分子磁体以及生物、化学反应催化剂等【魏俊发,石先莹,何地平,等.有机化学,2003,23(10):1142～145.王晓青,杨维春,金天柱,等.化 学学报,1996,54(4):347～350.】。 

cyclen及其衍生物对过渡金属阳离子、重金属阳离子、镧系和锕系离子，甚至对有机或无机阴离子都表现出选择性配位性质，其准确行为依赖于其上取代基的性质，这种多样性使它们在众多领域具有广泛的应用价值。 

发明内容

本发明的目的是针对针对现有技术的不足而提供的一种N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基中间体及其制备方法，其特点是在含-四氮杂环十二烷基结构的侧链上引入乙酰氧苯基，在很大程度上保留四氮杂环十二烷特有的优异性能，破坏主链的规整性，得到了可溶性中间体，其收率为40%，该中间体与不同的功能基团反应制得多种功能性材料，用于“分子探针”的化学传感器，太阳能电池和光电器件。 

本发明的目的由以下技术措施实现，其中所述原料份数除特殊说明外均为重量份数。 

N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的结构式为： 

所述N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的制备方法包括以下步骤： 

N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的化学反应式如下： 

并按以下工艺步骤和工艺参数制备： 

1）、N，N′,N″-三对甲苯磺酰基二亚乙基三胺化合物（1）的制备： 

在冰浴下，将126g对甲苯磺酰氯溶于300m L丙酮的溶液和91.2g无水碳酸钾溶于200mL水的溶液，滴加到20.6g（0.20mol）二乙烯三胺中，滴加时间1.2～2.0h，滴加完毕后，室温反应4～4.5h，然后将反应物倒入冰水中，再在搅拌下倒入水中，过滤，滤饼用甲醇洗涤后抽滤，真空烘干得N，N′,N″-三对甲苯磺酰基二亚乙基三胺化合物（1）的白色固体103.2g，产率91%； 

2）、N，O，O′-三对甲苯磺酰基双（2-羟乙基）胺化合物（2）的制备 

在冰浴下，将300mL溶有126g（0.66mol）对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液滴加到含有21.0g（0.2mol）二乙醇胺和100mL（0.72mol）三乙胺的反应瓶中，控制滴加时间3h，滴加完毕后，室温反应4～4.5h，然后将反应物倒入冰水中，分液，水洗3次，有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤，蒸干滤液得一黄色油状物，经甲醇重结晶后，真空干燥得N，O，O′-三对甲苯磺酰基双（2-羟乙基）胺化合物（2）的白色固体99.7g，收率88%； 

3）、1,4,7,10-四对甲苯磺酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（3）的制备 

将N，N′,N″-三对甲苯磺酰基二亚乙基三胺化合物（1）34.4g（0.06mol），N，O，O′-三对甲苯磺酰基双化合物（2-羟乙基）胺化合物（2）34.0g（0.06mol）和25.0g无水碳酸钾加入到300mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，于温度100～105°C反应3～4h，反应完毕，冷却，抽滤得滤液，蒸出大部分富马酸二甲酯至溶液较混浊后，滴入150mL甲 醇洗涤，冷却，抽滤，滤饼水洗三次，然后烘干得1,4,7,10-四（对甲苯磺酰基）-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（3）30.1g，产率63.7%； 

4）、1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（4）的制备 

将1,4,7,10-四（对甲苯磺酰基）-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（3）30.0g加入到60mL浓H₂SO₄中，加热待其溶解，于温度110～115°C反应48～50h。反应完毕，在剧烈搅拌下，倒入到200～250mL无水乙醇中，搅拌0.5～1h，抽滤，滤饼溶于80～100mL水中，用活性碳脱色，加入40～60mL浓盐酸中煮沸，静置，过滤得白色固体，将此固体溶于30～50mL水中，用氢氧化钾溶液调节pH至强碱性，用氯仿进行多次萃取，滤液经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，干燥得1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（4）的白色固体2.62g，产率40%； 

5）、N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（5）的制备 

将1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（4）4.5g（26.1mmol）～9.0g（52.2mmol）和三乙胺12.0mL（86.4mmol）～25mL（180mmol）溶于二氯甲烷（145～255mL)，常温下缓慢滴加二碳酸二叔丁酯17.70g(81.1mmol)～35g(163mmol)的二氯甲烷118～200mL溶液，3h以内滴加完，于室温下搅拌24～25h，减压移除溶剂，柱层析（石油醚∶乙酸乙酯=1∶1）得N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（5）的白色固体10.2～14.78g，产率：56.5%～77.2%； 

6）、10-氰-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（6）的制备 

将N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（5）10.68g(22.7mmol)～15.84g(33.7mmol)，K₂CO₃7.64g(55.1mmol)～9.84g(71.0mmol)，KI9.10g(54.7mmol)～12.35g(74.2mmol)加入500ml反应瓶中，再加入185～192mL乙腈，氯乙腈2.02mL（247.1mmol）～4.08mL（499.1mmol），回流反应70～72h，移去溶剂，加入CH₂Cl₂，抽滤，除去无机盐，滤液减压移走溶剂，柱层析（石油醚∶乙酸乙酯=3∶2）得10-氰-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（6）的白色固体10.35～14.75g，产率89.9%～93.3%； 

7）、10-（2-氨基-乙基）-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化 合物（7）的制备 

在300mL高压釜中，将7.12～10.20g 10-氰-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（6）溶于115～150mL事先制备的氨气乙醇饱和溶液中，然后加入0.77～1.08g雷尼镍，置换釜内空气后充入氢气至1.5～1.55Mpa，于温度24.5～26.5°C反应48～50h。滤除催化剂，减压移除溶剂，干燥得10-（2-氨基-乙基）-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（7）的白色固体6.5～8.3g；产品无需分离，直接用于下一步反应； 

8）、N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的制备 

将10-（2-氨基-乙基）-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（7）3.3g（6.4mmol）～6.9g（13.4mmol）和三乙醇胺（TEA）1.4mL（10mmol）～2.8mL（20mmol）加入到100～180mL二氯甲烷中，在温度0～0.5°C，搅拌下滴加溴乙酸苄酯1.3mL（8mmol）～2.5mL（16mmol）的6～10mL二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温反应48～50h后减压移走溶剂，然后以乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析得N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的无色粘稠状液体1.8～3.8g，产率41.1%～42.9%，N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的结构式为： 

N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体用于分子探针的化学传感器，太阳能电池和光电器件。 

性能测试： 

1、采用红外光谱对N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的结构测试得到证实，如图1所示。 

2、采用¹H-NMR对N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的结构测试得到了证实，如图2所示。 

3、采用¹³C-NMR对N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的结构测试得到了证实，如图3所示。 

4、采用质谱对N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的结构测试得到了证实，如图4所示。 

本发明具有如下优点： 

本发明合成了N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体，这种方法在它的侧链引入改性基团，改善并拓宽了它的性能和功能，用于分子探针的化学传感器，太阳能电池和光电器件。 

附图说明

图1为N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的结构的红外光谱图 

如图1所示，结果表明：2973cm^-1为NH的吸收峰,1680cm^-1,1457cm^-1,1412cm^-1,1363cm^-1,1247cm^-1,1153cm^-1是CO的吸收峰。 

图2为N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的结构的¹H-NMR图： 

如图2所示，结果表明¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=7.29(s,5H),5.10(s,2H),3.42-3.21(m,14H),2.71-2.60(m,8H),1.40(s,9H),1.37(s,18H)ppm。 

图3为N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的结构的¹³C-NMR图： 

如图3所示，结果表明¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ=171.89,155.94,155.53,155.20,135.52,128.44,128.23,128.21,79.21,79.00,77.66,77.34,77.02,66.30,54.55,49.86,47.80,45.10,28.57,28.36。 

图4为N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的结构的质谱图： 

如图4所示，结果表明HRMS-MS:664.734([M]⁺)。 

具体实施方式

下面通过实施例以对本发明进行基本的描述，有必要在此指出的是本实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容作出的一些非本质的改进和调整。 

实施例1 

1）N，N′,N″-三对甲苯磺酰基二亚乙基三胺化合物（1）的制备： 

在冰浴下，将126g对甲苯磺酰氯溶于300mL丙酮的溶液和91.2g无水碳酸钾溶于200mL水的溶液，滴加到20.6g（0.20mol）二乙烯三胺中，滴加时间约1.5h。再在室温条件下搅拌4h。然后将反应物倒入冰水中，然后在搅拌下倒入水中，过滤，滤饼用甲醇洗涤后抽滤，真空烘干得N，N′,N″-三对甲苯磺酰基二亚乙基三胺化合物（1）的白色固体103.2g，产率91%； 

2）N，O，O′-三对甲苯磺酰基双（2-羟乙基）胺化合物（2）的制备 

在冰浴下，将300mL溶有126g（0.66mol）对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液滴加到含有21.0g（0.2mol）二乙醇胺和100mL（0.72mol）三乙胺的反应瓶中，控制滴加时间约3h，室温反应4h，然后将反应物倒入冰水中，分液，水洗3次，有机相经无水Na₂SO₄干燥后，过滤，蒸干滤液得一黄色油状物，经甲醇重结晶后，真空干燥得N，O，O′-三对甲苯磺酰基双（2-羟乙基）胺化合物（2）的白色固体99.7g，收率88%； 

3）1,4,7,10-四对甲苯磺酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（3）的制备 

将N，N′,N″-三对甲苯磺酰基二亚乙基三胺化合物（1）34.4g（0.06mol）和N，O，O′-三对甲苯磺酰基双（2-羟乙基）胺化合物（2）34.0g（0.06mol）和25.0g无水碳酸钾加入到300mL干燥的DMF中，100°C反应3h。反应完毕，冷却，抽滤得滤液，蒸出大部分DMF至溶液较混浊后，滴入150mL甲醇洗涤，冷却，抽滤，滤饼水洗三次，然后烘干得1,4,7,10-四对甲苯磺酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（3）30.1g，产率63.7%； 

4）1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（4）的制备 

将1,4,7,10-四（对甲苯磺酰基）-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（3）30.0g加入到60mL浓H₂SO₄中，加热待其溶解，而后110～115°C反应48～50h，然在剧烈搅拌下，倒入到200～250mL无水乙醇中，搅拌0.5～1.0h，抽滤，滤饼溶于80～100mL水中，用活性碳脱色，加入40～60mL浓盐酸中煮沸，静置，过滤得白色固体。将此固体溶于30～50mL水中，用氢氧化钾溶液调节pH至强碱性，而后用温度50～60°C氯仿萃取3～5次，滤液经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，干燥得1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（4）的白色固体2.62g，产率40%； 

5）N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（5）的制备 

1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（4）4.5g（26.1mmol）和三乙胺12.0mL（86.4mmol）溶于二氯甲烷145mL，常温下缓慢滴加(Boc)₂O 17.7g(81.1mmol)的二氯甲烷118mL溶液，3h内滴加完。再于室温下搅拌24～25h，减压移除溶剂，柱层析（石油醚∶乙酸乙酯=1∶1）得N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（5）的白色固体10.20g，产率：76.5%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=3.61(s,4H),3.36(s,4H),3.28(s,4H),2.86(s,4H),1.46(s,9H),1.44(s,18H)ppm； 

6）10-氰-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（6）的制备 

在500mL反应瓶中，加入N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（5）10.68g(22.7mmol),K₂CO₃7.64g(55.4mmol),KI 9.10g(54.8mmol)，再加入185mL乙腈，氯乙腈2.02mL（224.1mmol），回流反应70～72h，移去溶剂，加入CH₂Cl₂，抽滤，除去无机盐，滤液减压移走溶剂，柱层析（石油醚∶乙酸乙酯=3∶2）得10-氰-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（6）的白色固体10.33g，产率92.4%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=3.81(s,2H),3.47(s,4H),3.35(s,8H),2.83(s,4H),1.46(s,9H),1.43(s,18H)ppm； 

7）10-（2-氨基-乙基）-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（7）的制备 

在300mL高压釜中，将10-氰-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（6）7.12g溶于115mL事先制备的氨气乙醇饱和溶液中，然后加入0.77g雷尼镍，置换釜内空气后充入氢气至1.5～1.55Mpa，在温度24.5～26.5°C下反应48～50h，反应完毕后，滤除催化剂，减压移除溶剂，干燥得10-（2-氨基-乙基）-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（7）的白色固体6.5g。产品无需分离，直接用于下一步反应； 

8）N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的制备 

将6.9g（13.4mmol）10-（2-氨基-乙基）-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（7）和2.8mL（20mmol）TEA加入到180mL二氯甲烷中，在温度0～0.5°C搅拌条件下，滴加2.5mL（16mmol）溴乙酸苄酯的10mL二氯甲烷溶液， 室温反应48～50h。减压移走溶剂，然后以乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析得N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的无色粘稠状液体3.8g，产率41.1%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=7.29(s,5H),5.10(s,2H),3.42-3.21(m,14H),2.71-2.60(m,8H),1.40(s,9H),1.37(s,18H)ppm;¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ=171.89,155.94,155.53,155.20,135.52,128.44,128.23,128.21,79.21,79.00,77.66,77.34,77.02,66.30,54.55,49.86,47.80,45.10,28.57,28.36。 

实施例2 

按照实施例1中的1）～4）制备方法制备化合物（1）～（4） 

5）N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（5）的制备 

1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（4）5.0g（29.0mmol）和三乙胺12.4mL（89.3mmol）溶于二氯甲烷150mL，常温下缓慢滴加(Boc)₂O 17.72g(81.2mmol)的二氯甲烷120mL溶液，3h内滴加完。再于室温下搅拌24～25h，减压移除溶剂，柱层析（石油醚∶乙酸乙酯=1∶1）得N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（5）的白色固体10.50g，产率：76.8%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=3.60(s,4H),3.37(s,4H),3.28(s,4H),2.86(s,4H),1.45(s,9H),1.44(s,18H)ppm； 

6）10-氰-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（6）的制备 

在500mL反应瓶中，加入N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（5）10.74g(22.8mmol),K₂CO₃7.74g(56.09mmol),KI 9.29g(55.96mmol)，再加入190mL乙腈，氯乙腈2.05mL（250.80mmol），回流反应70～72h，移去溶剂，加入CH₂Cl₂，抽滤，除去无机盐，滤液减压移走溶剂，柱层析（石油醚∶乙酸乙酯=3∶2）得10-氰-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（6）的白色固体10.55g，产率91%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=3.82(s,2H),3.47(s,4H),3.37(s,8H),2.83(s,4H),1.46(s,9H),1.44(s,18H)ppm； 

7）10-（2-氨基-乙基）-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（7）的制备 

在300mL高压釜中，将10-氰-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（6）7.15g溶于120mL事先制备的氨气乙醇饱和溶液中，然后加入0.78g雷尼镍，置换釜内空气后充入氢气至1.5～1.55Mpa，24.5～26.5°C下反应48～50h，反 应完毕后，滤除催化剂，减压移除溶剂，干燥得10-（2-氨基-乙基）-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（7）的白色固体6.9g。产品无需分离，直接用于下一步反应； 

8）N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的制备 

将6.7g（13.0mmol）10-（2-氨基-乙基）-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（7）和2.8mL（20mmol）TEA加入到175mL二氯甲烷中，在0～0.5°C搅拌条件下，滴加2.5mL（16mmol）溴乙酸苄酯的10mL二氯甲烷溶液，室温反应48～50h。减压移走溶剂，然后以乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析得N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的无色粘稠状液体3.7g，产率40.9%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=7.27(s,5H),5.11(s,2H),3.45-3.21(m,14H),2.70-2.61(m,8H),1.42(s,9H),1.35(s,18H)ppm;¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ=171.82,155.88,155.52,155.20,135.51,128.46,128.24,128.19,79.20,79.03,77.66,77.34,77.02,66.32,54.57,49.86,47.82,45.11,28.59,28.32。 

实施例3 

按照实施例1中的1）～4）制备方法制备化合物（1）～（4） 

5）N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（5）的制备 

1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（4）6.0g（34.8mmol）和三乙胺15mL（108.0mmol）溶于二氯甲烷160mL，常温下缓慢滴加(Boc)₂O 20.42g（93.6mmol）的二氯甲烷130mL溶液，3h内滴加完。再于室温下搅拌24～25h，减压移除溶剂，柱层析（石油醚∶乙酸乙酯=1∶1）得N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（5）的白色固体11.72g，产率：74.3%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=3.61(s,4H),3.36(s,4H),3.27(s,4H),2.85(s,4H),1.46(s,9H),1.44(s,18H)ppm； 

6）10-氰-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（6）的制备 

在500mL反应瓶中，加入N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（5）12.05g(25.58mmol),K₂CO₃8.50g(61.59mmol),KI 9.20g(55.42mmol)，再加入190mL乙腈，氯乙腈3.00mL（367.02mmol），回流反应70～72h，移去溶剂，加入CH₂Cl₂，抽滤，除去无机盐，滤液减压移走溶剂，柱层析（石油醚∶乙酸乙酯=3∶ 2）得10-氰-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（6）的白色固体10.94g，产率89.9%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=3.81(s,2H),3.46(s,4H),3.37(s,8H),2.83(s,4H),1.46(s,9H),1.43(s,18H)ppm； 

7）10-（2-氨基-乙基）-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（7）的制备 

在300mL高压釜中，将10-氰-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（6）8.25g溶于130mL事先制备的氨气乙醇饱和溶液中，然后加入0.85g雷尼镍，置换釜内空气后充入氢气至1.5～1.55Mpa，在温度24.5～26.5°C下反应48～50h，反应完毕后，滤除催化剂，减压移除溶剂，干燥得10-（2-氨基-乙基）-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷（7）的白色固体7.16g。产品无需分离，直接用于下一步反应； 

8）N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的制备 

将6.0g（11.6mmol）10-（2-氨基-乙基）-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（7）和2.8mL（20mmol）TEA加入到180mL二氯甲烷中，在温度0～0.5°C搅拌条件下，滴加2.5mL（16mmol）溴乙酸苄酯的10mL二氯甲烷溶液，室温反应48～50h。减压移走溶剂，然后以乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析得N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的无色粘稠状液体3.2g，产率40.2%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=7.28(s,5H),5.10(s,2H),3.41-3.23(m,14H),2.70-2.59(m,8H),1.42(s,9H),1.36(s,18H)ppm;¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ=171.87,155.98,155.50,155.23,135.55,128.42,128.26,128.23,79.24,79.02,77.62,77.32,77.00,66.32,54.53,49.82,47.83,45.12,28.56,28.33。 

实施例4 

按照实施例1中的1）～4）制备方法制备化合物（1）～（4） 

5）N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（5）的制备 

1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（4）7.5g（43.5mmol）和三乙胺18.5mL（134.0mmol）溶于二氯甲烷170mL，常温下缓慢滴加(Boc)₂O 26.55g(122.2mmol)的二氯甲烷140mL溶液，3h内滴加完。再于室温下搅拌24～25h，减压移除溶剂，柱层析（石油醚∶乙酸 乙酯=1∶1）得N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（5）的白色固体14.72g，产率：74.1%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=3.60(s,4H),3.36(s,4H),3.28(s,4H),2.86(s,4H),1.45(s,9H),1.44(s,18H)ppm； 

6）10-氰-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（6）的制备 

在500mL反应瓶中，加入N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（5）13.05g(27.7mmol),K₂CO₃9.04g(65.50mmol),KI 11.20g(67.47mmol)，再加入190mL乙腈，氯乙腈4.00mL（489.37mmol），回流反应70～72h，移去溶剂，加入CH₂Cl₂，抽滤，除去无机盐，滤液减压移走溶剂，柱层析（石油醚∶乙酸乙酯=3∶2）得10-氰-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（6）的白色固体13.72g，产率93.3%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=3.82(s,2H),3.45(s,4H),3.37(s,8H),2.83(s,4H),1.45(s,9H),1.44(s,18H)ppm； 

7）10-（2-氨基-乙基）-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（7）的制备 

在300mL高压釜中，将10-氰-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（6）9.26g溶于150mL事先制备的氨气乙醇饱和溶液中，然后加入1.02g雷尼镍，置换釜内空气后充入氢气至1.5～1.55Mpa，在温度24.5～26.5°C下反应48～50h，反应完毕后，滤除催化剂，减压移除溶剂，干燥得10-（2-氨基-乙基）-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（7）的白色固体8.3g。产品无需分离，直接用于下一步反应； 

8）N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的制备 

将3.3g（6.5mmol）化合物（7）和1.4mL（10mmol）TEA加入到100mL二氯甲烷中，在温度0～0.5°C搅拌条件下，滴加1.3mL（8mmol）溴乙酸苄酯的6mL二氯甲烷溶液，室温反应48～50h。反应完毕，然后以乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析得N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的无色粘稠状液体1.8g，产率42.9%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=7.24(s,5H),5.08(s,2H),3.42-3.21(m,14H),2.71-2.58(m,8H),1.41(s,9H),1.37(s,18H)ppm;¹³C NMR (100MHz,CDCl₃)：δ=171.88,155.93,155.52,155.21,135.51,128.45,128.22,128.20,79.22,79.01,77.67,77.33,77.01,66.27,54.58,49.88,47.82,45.11,28.55,28.38。 

实施例5 

按照实施例1中的1）～4）制备方法制备化合物（1）～（4）， 

5）N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（5）的制备 

1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（4）9.0g（52.2mmol）和三乙胺25mL（180mmol）溶于二氯甲烷255mL，常温下缓慢滴加(Boc)₂O 35g(163mmol)的二氯甲烷200mL溶液，3h内滴加完。再于室温下搅拌24～25h，减压移除溶剂，柱层析（石油醚∶乙酸乙酯=1∶1）得N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（5）的白色固体14.78g，产率：56.5%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=3.61(s,4H),3.35(s,4H),3.28(s,4H),2.85(s,4H),1.46(s,9H),1.44(s,18H)ppm； 

6）10-氰-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（6）的制备 

在500ml反应瓶中，加入N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（5）15.84g(33.7mmol),K₂CO₃9.84g(71.30mmol),KI 12.35g(74.40mmol)，再加入192mL乙腈，氯乙腈4.08mL（499.1mmol），回流反应70～72h，移去溶剂，加入CH₂Cl₂，抽滤，除去无机盐，滤液减压移走溶剂，柱层析（石油醚∶乙酸乙酯=3∶2）得10-氰-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（6）的白色固体14.75g，产率90.7%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=3.82(s,2H),3.45(s,4H),3.37(s,8H),2.84(s,4H),1.46(s,9H),1.45(s,18H)ppm； 

7）10-（2-氨基-乙基）-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（7）的制备 

在300mL高压釜中，将10-氰-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（6）10.20g溶于150mL事先制备的氨气乙醇饱和溶液中，然后加入1.08g雷尼镍，置换釜内空气后充入氢气至1.5～1.55Mpa，在温度24.5～26.5°C下反应48～50h，反应完毕后，滤除催化剂，减压移除溶剂，干燥得10-（2-氨基-乙基）-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（7）的白色固体8.02g。产品无需分离，直接用于下一步反应； 

8）N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]中间体的制备 

将5.8g（11.3mmol）10-（2-氨基-乙基）-N，N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷化合物（7）和2.8mL（17mmol）TEA加入到135mL二氯甲烷中，在温度0～0.5°C搅拌条件下，滴加2.2mL（13.8mmol）溴乙酸苄酯的7.5mL二氯甲烷溶液，室温反应48～50h减压移走溶剂，然后以乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析得N-乙酰氧苯基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]]中间体的无色粘稠状液体2.8g，产率41.7%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=7.28(s,5H),5.09(s,2H),3.43-3.22(m,14H),2.73-2.59(m,8H),1.40(s,9H),1.37(s,18H)ppm;¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ=171.86,155.92,155.52,155.23,135.48,128.47,128.22,128.19,79.22,78.99,77.67,77.33,77.02,66.28,54.54,49.84,47.78,45.09,28.56,28.35。