沙格列汀中间体N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸的合成及其手性拆分

摘要

沙格列汀是一种新型的抗糖尿病药，属于二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂，由百时美施贵宝和阿斯利康联合开发，2009年经FDA批准上市，2011年经SFDA批准以“安立泽”的商品名进入中国市场，用于治疗2型糖尿病。
　　(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸作为合成沙格列汀必不可少的中间体，可以由N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸进行手性拆分得到。本文在参考大量相关文献的基础上，以1-金刚烷甲酸为起始原料，经过酰化，取代，脱羧三步反应一锅法制得1-金刚烷甲基酮，再用高锰酸钾氧化甲基得到2-金刚烷乙醛酸，然后在此基础上分两条路线进行:一条路线是氧化2-金刚烷乙醛酸的金刚烷环得到2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸，再与盐酸羟胺反应得到3-羟基金刚烷乙醛酸肟，最后经还原、Boc酸酐保护得到外消旋产物N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸;另一条路线是先将2-金刚烷乙醛酸与盐酸羟胺反应得到2-金刚烷乙醛酸肟，然后经还原，Boc酸酐保护得到N-叔丁氧羰基-1-金刚烷基-甘氨酸，最后用高锰酸钾氧化金刚烷环得到外消旋产物N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸。在合成N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸的研究中，本文着重考查了肟的还原步骤，分别选用了锌/醋酸，锌/甲酸铵、钯碳/氢气、雷尼镍/氢气、镍铝合金作为还原剂进行研究，综合考虑反应条件，成本，收率，后处理难易程度等各方面因素，最终选择镍铝合金作为还原剂，不仅能带来较高的收率，而且可以将还原和Boc酸酐保护两步反应以“一锅法”进行，简化了实验操作，节约了合成成本。
　　在对N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸进行手性拆分的研究中，我们对常见的手性有机碱进行了筛选，比如麻黄碱、辛可尼丁、辛克宁、S-(-)-α-苯乙胺、葡辛胺、左旋咪唑、L-精氨酸、精左氨基物等，通过手性有机碱与N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸形成非对映体盐，利用非对映体盐在同一溶剂中的溶解度不同而结晶分离得到单一对映体，在进行了大量的成盐拆分研究后，最终确定了以碱A作为拆分剂得到(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸，以碱B为拆分剂得到(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸。

目录

声明

英汉缩略语名词对照

摘要

前言

第一部分 N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸的合成

第一节 研究进展

第二节 N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸的合成路线设计

1 合成路线的设计

2 实验结果与讨论

3 小结

第三节 N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸的合成

1 试剂与仪器

2 实验方法

第二部分 N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸的手性拆分

第一节 研究进展

第二节 N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸的手性拆分

1 试剂与仪器

2 拆分剂的筛选

3 实验部分与讨论

4 拆分条件的优化

5 拆分剂的回收和套用

6 小结

全文总结

附图

参考文献

文献综述 二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂研究进展

致谢

研究生学习期间发表的论文