Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物的制备方法

摘要

一种Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物(I)的制备方法，反应式如下：式中各基团定义见说明书。所述方法通过酰氯化物(II)与3-羟基丙烯腈类化合物(III)反应，在无机碱存在下，于适宜溶剂中，高选择性、高收率制得Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物(I)。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体地涉及一种Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类 化合物的制备方法。

背景技术

3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物是一类具有高杀虫、杀螨活性的化合物。 WO2010124617A1中公开了化合物Z-3-(2，2-二甲基丙酰氧基)-2-(4-叔丁基苯基)-3-(4-氯-1- 乙基-3-甲基吡唑-5-基)丙烯腈(化合物编号：90.1)和E-3-(2，2-二甲基丙酰氧基)-2-(4-叔丁 基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)丙烯腈(化合物编号：90.2)具有高的杀螨活性， 且Z式构型化合物的杀螨活性要优于其E式构型化合物。

化合物90.1    化合物90.2

虽然WO2010124617A1中公开了一种3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物的制 备方法：将3-羟基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物与酰氯化物在碱性条件下进行反应得 到目标产物。但是该方法的生成物为Z式和E式立体异构体的混合物，且以E式构型产物 为主。

一直以来，技术人员致力于不断研究开发新的、更为先进合理、更加环保的制备Z-3- 酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物的方法，以期获得质量更优、价格更低的高效、 安全的杀虫、杀螨剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种更为简便、更加环保地制备Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基) 丙烯腈类化合物的方法，以满足市场开发的需要。

为了实现本发明的目的，发明人对现有的制备方法进行了全新的探索。本领域的技术 人员普遍认同这样一个常识：3-羟基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物与酰氯化物反应过程 中碱的存在对反应有利。然而令人意想不到的是，选择不同类型的碱不仅影响反应的速度， 而且左右目标产物的选择性。本发明意外地发现，反应中使用无机碱对实现本发明的目的 起到至关重要的作用。发明人通过进一步优化反应条件，调节适当的反应温度，选择适宜 的无机碱及适当的用量，于适宜的溶剂中，可以大大提高反应选择性，制备活性优异的Z 式3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物；同时提高了制备Z式构型产物的收率，从 而实现了本发明的目的。

本发明的技术方案如下：

一种Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物(I)的制备方法，反应式如下：

式中：R₁选自C₃-C₅烷基、C₃-C₈环烷基、C₁-C₄烷氧基，R₂选自Cl或甲基，R₃选自H、 甲基、CN或卤素。反应操作如下：

将通式(III)所示的3-羟基丙烯腈类化合物溶于有机溶剂中，加入0.5-2倍摩尔的无 机碱，再加入1-2倍摩尔的酰氯化物(II)，于50-100℃范围内反应0.5-5小时，制得Z-3- 酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物(I)。所述的无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸 氢钾、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；所述的有机溶剂选自四氢呋喃、1，4-二 噁烷、乙腈、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、氯苯、邻二氯苯或间二氯苯。HPLC监测3-羟 基丙烯腈类化合物消失时，反应结束。

反应结束后，加水洗涤反应液，分出水相并蒸馏除去反应溶剂后得到粗产品。

按照本发明的制备方法得到的产品中Z式3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物 大于E式构型的8倍。

可以通过重结晶方式获得高纯度的Z式构型产物。适宜的重结晶溶剂选自乙醚、甲基 叔丁基醚、四氢呋喃、正己烷、环己烷、庚烷、乙腈、丙腈或乙酸乙酯。重结晶剩余的母 液中含有的E式构型产物和Z式构型产物可在碱性条件下水解，再经酸化得到原料3-羟基 丙烯腈类化合物，回收的原料可继续用于制备通式(I)所示化合物。利用这种方法既提高 了产品的纯度，也提高了产品的收率。

然而，尽管E式构型产物的活性不及Z式，但仍可以与Z式构型产物应用于同样的目 的。因此，在实际应用中，也可以直接使用按照本发明的制备方法得到的粗产品。由于其 中包含了大比例的Z式构型产物，因而比现有技术的制备方法所提供的产品显现出更加优 异的生物活性。

本发明进一步优选的技术方案为：

无机碱和酰氯化物的加入量分别为通式(III)所示的3-羟基丙烯腈类化合物的1-1.2 摩尔倍；反应温度为60-90℃，反应时间为1-3小时。

反应所用的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；进一步优选的无机碱 选自碳酸钾或氢氧化钠。

反应所用的有机溶剂选自1，4-二噁烷、甲苯、氯苯、邻二氯苯或间二氯苯；进一步优 选的有机溶剂选自甲苯或氯苯。

通式(III)所示的3-羟基丙烯腈类化合物的制备方法参见WO2010124617A1。

通式(II)所示的酰氯类化合物的制备方法参见Journal of Medicinal Chemistry，29(5)， 849-52；1986。

上面给出的通式(I)化合物的定义中，汇集所用术语一般定义如下：烷基是指直链 或支链形式，例如正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、特丁基、2-甲基丁基、正 戊基、异戊基等基团。环烷基是指包括环状链形式，例如环丙基、1-甲基环丙基、1，2-二甲 基环丙基、1，2，3-三甲基环丙基、1，2，2，3-四甲基环丙基、1，2，2，3，3-五甲基环丙基、环丁基、 环戊基、环己基等基团。烷氧基是指烷基末端连有氧原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、异丙氧基、特丁氧基等。卤素是指氟、氯、溴、碘。

同现有技术相比，本发明所提供的Z式的3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物 的方法，不但具有高的收率，而且更加简便。同时利用重结晶进行后处理，不但能得到高 纯度的产物，而且简化了后处理过程，减少了环境污染，此方法更易于工业化生产。

具体实施方式

下面通过列举实施例进一步详细说明通式(I)所示的Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙 烯腈类化合物的制备方法，但本发明并非仅限于这些实施例。

实施例1

Z-3-(2，2-二甲基丙酰氧基)-2-(4-叔丁基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)丙烯腈 (表1中化合物67)的合成

向反应瓶内加入2-(4-叔丁基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)-3-羟基丙烯腈 (10.0克，0.026摩尔，制备方法参见WO2010124617A1)、甲苯100毫升、氢氧化钠(1.2 克，0.028摩尔)，然后升温至80℃搅拌1小时。再将特戊酰氯(4.1克，0.034摩尔)在30 分钟内滴加到反应瓶中。保持80℃反应1小时后，用200毫升水将反应液洗涤两次，分出 有机相。减压蒸馏除去甲苯后，得到黄色油10.3克，收率93％。其中E式构型产物的HPLC 归一含量5.6％，Z式构型产物(表1中化合物67)的HPLC归一含量87％(分析条件： 色谱柱为ZORBAX Eclipse XDB-C80.8×150mm 5μm，流动相为乙腈∶水＝80∶20。下同)。

把得到的黄色油溶于20克乙腈中，冷却到0℃，不断有晶体析出，过滤收集晶体，然 后用0℃乙腈(3×20mL)洗涤所得到的晶体，干燥，得到白色固体7.1克。重结晶母液减 压浓缩蒸出10克乙腈后，剩余物冷却再次进行重结晶。晶体经过滤、洗涤、干燥后，得到 白色固体1.0克。两次共得到8.1克Z-3-(2，2-二甲基丙酰氧基)-2-(4-叔丁基苯基)-3-(4-氯-1- 乙基-3-甲基吡唑-5-基)丙烯腈。熔点93-94℃，HPLC归一含量98.7％，收率73％。

实施例2

Z-3-(2，2-二甲基丙酰氧基)-2-(4-叔丁基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)丙烯腈 (表1中化合物67)的合成

向反应瓶内加入2-(4-叔丁基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)-3-羟基丙烯腈 (10.0克，0.026摩尔)、氯苯100毫升、碳酸钾(2.5克，0.018摩尔)，然后升温至90℃ 搅拌1小时。再将特戊酰氯(3.1克，0.026摩尔)在30分钟内滴加到反应瓶中。保持90℃ 反应2小时后，用100毫升水将反应液洗涤两次，分出有机相。减压蒸馏除去氯苯后，得 到黄色油10克，收率90％，其中E式构型产物的HPLC归一含量5％，Z式构型产物(表 1中化合物67)HPLC归一含量83％。

实施例3

Z-3-(2，2-二甲基丙酰氧基)-2-(4-叔丁基苯基)-3-(1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)丙烯腈(表1 中化合物1)的合成

向反应瓶内加入2-(4-叔丁基苯基)-3-(1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)-3-羟基丙烯腈(22.1 克，0.071摩尔，制备方法参见WO2010124617A1)、甲苯200毫升、氢氧化钠(3.7克， 0.092摩尔)，然后升温至60℃搅拌1小时。再将特戊酰氯(10.3克，0.085摩尔)在30分 钟内滴加到反应瓶中。保持60℃反应1小时后，用200毫升水将反应液洗涤两次，分出有 机相。减压蒸馏除去甲苯后，得到黄色油24.3克，收率87％。其中E式构型产物的HPLC 归一含量2.2％，Z式构型产物(表1中化合物1)的HPLC归一含量81％。

把得到的黄色油溶于55克乙腈中，冷却到0℃，不断有晶体析出，过滤收集晶体，然 后用0℃乙腈(3×20mL)洗涤所得到的晶体，干燥，得到白色固体15.4克。重结晶母液 减压浓缩蒸出25克乙腈后，剩余物冷却再次进行重结晶。晶体经过滤、洗涤、干燥后，得 到白色固体2.8克。两次共得到18.2克Z-3-(2，2-二甲基丙酰氧基)-2-(4-叔丁基苯基)-3-(1- 乙基-3-甲基吡唑-5-基)丙烯腈。熔点92-93℃，HPLC归一含量98.1％，收率65％。

对照实施例

按照WO2010124617A1提供的方法合成表1中化合物67(WO2010124617A1中化合 物编号：90.1)。

Z-3-(2，2-二甲基丙酰氧基)2-(4-叔丁基苯基)-3-(4-氯-1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)丙烯腈(表 1中化合物67)的合成

在冰水浴下，向反应瓶内加入3-(4-氯-1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)-2-(4-叔丁基苯基)-3-羟 基丙烯腈(3.3克，0.009摩尔)，四氢呋喃15毫升，三乙胺(1.3克，0.013摩尔)，再将新 戊酰氯(1.6克，0.013摩尔)滴加到反应瓶内，滴加结束，升温至室温搅拌反应1h，反应 液倾入50毫升水中，用100毫升乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(100 毫升)、饱和氯化钠水溶液(100毫升)洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，得到黄 色油3.5克，收率90％，其中E式构型产物的HPLC归一含量82.4％，Z式构型产物(表1 中化合物67)的HPLC归一含量6.4％。

按照本发明所提供的方法可制备通式(I)所示Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类 化合物，表1列出部分通式(I)化合物的结构。

表1.部分通式(I)化合物的结构