一种局部麻醉药物外用制剂和提高局部麻醉药物制剂稳定性的方法

摘要

本发明涉及药物制剂领域，公开了一种局部麻醉药物外用制剂和提高局部麻醉药物制剂稳定性的方法。本发明所述局部麻醉药物外用制剂包括局部麻醉药物和包装材料，所述包装材料为聚酯/铝/环烯烃复合铝膜。所述聚酯/铝/环烯烃复合铝膜为新型复合低吸收包装材料。本发明所述提高局部麻醉药物制剂稳定性的方法为采用聚酯/铝/环烯烃复合铝膜为包装材料包装所述局部麻醉药物制剂。本发明所述方法不需加入任何抗氧剂或充氮、抽真空操作，操作简便。实验表明将所述聚酯/铝/环烯烃复合铝膜用于局部麻醉药物外用制剂的包装，可以保证制剂中活性药物的含量，能有效提高局部麻醉药物的稳定性。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种局部麻醉药物外用制剂和提高局部麻醉药物制剂稳定性的方法，尤其是酰胺类局部麻醉药物。

背景技术

药品包装直接接触药品，包装材料对于保证药品稳定性起着重要的作用，因而直接影响用药安全。选择适宜的包装材料可以保护药品质量的完整，不受环境条件的影响，与药品不反应，不使药品污染，且无毒。而不适宜的包装材料可能会引起活性药物成分的迁移、吸着、吸附，甚至发生化学反应，导致药品失效，有时还会产生严重的毒副作用。

局部麻醉药是一类能在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动发生与传递的药品，简称“局麻药”。在保持意识清醒的情况下，可逆的引起局部组织痛觉消失。局部麻醉药外用制剂是指透过皮肤吸收的局部麻醉药，与其它通过皮内或皮下注射的局部麻醉药相比，它在给药时不需要任何特别的技术，不引起疼痛，而且可以麻醉广泛的皮肤表面，具有广泛的适用性。局部麻醉药外用制剂主要剂型包括软膏、乳剂、凝胶以及贴剂。

由于局部麻醉药大多为弱碱性药物易发生中和反应，与空气中酸性物质形成盐，从制剂中析出，降低药物的有效成分，因此局麻药的外用制剂包装的选择就显得尤为重要。目前，市售局麻药外用制剂的包装多为含有乙烯、聚乙烯或聚丙烯腈复合铝膜，这类铝膜极易对药物活性成分产生吸附，使制剂极易析晶，导致制剂原料药的浪费，降低药效，对药物的安全产生极大的威胁。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于针对现有局部麻醉药外用制剂包装的不足，提供适合于局部麻醉药外用制剂包装的材料，尤其是酰胺类局部麻醉药外用制剂的包装材料，以避免药物析晶、降低药效，提高药物的稳定性和安全性。

为了实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种局部麻醉药物外用制剂，包括局部麻醉药物和包装材料，所述包装材料为聚酯/铝/环烯烃复合铝膜。

其中，所述聚酯/铝/环烯烃复合铝膜为新型复合低吸收包装材料，由MATAI株式会社生产，具有高阻隔性、高隔氧性、高避光性、高密封性等优点，以及防潮、防挥发，防紫外辐射的作用，且外光坚挺耐压。所述聚酯/铝/环烯烃复合铝膜其材质为纸、聚酯、聚酯镀铝、环烯烃构成的两层或多层结构，其中环烯烃与药物制剂接触，聚酯为透明聚酯或非透明聚酯(有色聚酯)，环烯烃膜外为避光材质，可为一层或多层，其材质可选铝、聚酯镀铝或者非透明聚酯等。所述聚酯/铝/环烯烃复合铝膜其结构可设置为非透明聚酯/环烯烃复合膜、聚酯/铝/环烯烃复合膜、聚酯/非透明聚酯/环烯烃聚合膜、纸/聚酯/铝/环烯烃复合膜、纸/非透明聚酯/环烯烃复合膜、聚酯/非透明聚酯/聚酯镀铝/环烯烃等。

所述多层为三层以上，如三层、四层、五层等。优选为三层或四层。

纸/热塑性聚酯//铝/乙烯(PAPER/PET/AL/PE，藤森工业株式会社)是目前常用药品包材，对药品稳定性影响小。在一些实施例中，申请人采用纸/热塑性聚酯//铝/乙烯(PAPER/PET/AL/PE，藤森工业株式会社)作为包材(包材5)包装氟比洛芬制得的氟比洛芬巴布膏，商品名为得百安，在高温、冷冻、光照与高湿条件样品的含量均未出现明显变化，稳定性良好。但采用该包材(包材5)用于局部麻醉药物外用制剂的包装材料在高温条件下药物含量下降，冷冻与高湿条件样品的含量未出现明显变化，光照条件的样品含量出现少量下降，主成分被包材吸附。

而申请人将本发明所述聚酯/铝/环烯烃复合铝膜用于局部麻醉药物外用制剂的包装，可以有效降低局部麻醉药物外用制剂的析晶，保证制剂中活性药物的含量，能有效提高局部麻醉药物的稳定性，延长局部麻醉药物的药品储存和保质期限。

所述聚酯/铝/环烯烃复合铝膜适合于局部麻醉药物的外用制剂包装，尤其是酰胺类局部麻醉药物，例如自利多卡因、罗哌卡因、布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因或者阿替卡因，可优选为利多卡因外用制剂、罗帕卡因外用制剂、布比卡因外用制剂。

本领域技术人员可以理解，所述聚酯/铝/环烯烃复合铝膜适合于不同类型的外用制剂，可作为不同类型的外用制剂的包装。所述外用制剂可以是贴剂，也可以是凝胶，也可以是软膏或乳剂。优选为局部麻醉药物的贴剂，如利多卡因贴片、罗帕卡因贴片、布比卡因贴片。

本发明同时还提供了一种提高局部麻醉药物制剂稳定性的方法，采用聚酯/铝/环烯烃复合铝膜为包装材料包装所述局部麻醉药物制剂。

优选的，所述的局部麻醉药物为酰胺类局部麻醉药物。

优选的，所述的酰胺类局部麻醉药物为利多卡因、罗哌卡因、布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因或阿替卡因。

优选的，所述外用制剂为贴剂、凝胶、软膏或乳剂。

其中，所述包装为将所述局部麻醉药物制剂装入所述聚酯/铝/环烯烃复合铝膜，进行封口。本领域技术人员可以按照常规方法将聚酯/铝/环烯烃复合铝膜作为制备贴剂、凝胶、软膏或乳剂的包装，将不同规格的局部麻醉药物制剂，如利多卡因贴片、罗帕卡因贴片或布比卡因贴片，装入聚酯/铝/环烯烃复合铝膜中，按照常规方法进行封口。不需加入任何抗氧剂或充氮、抽真空操作，操作简便。

由上述技术方案可知，本发明提供了一种局部麻醉药物外用制剂和提高局部麻醉药物制剂稳定性的方法。本发明所述局部麻醉药物外用制剂包括局部麻醉药物和包装材料，所述包装材料为聚酯/铝/环烯烃复合铝膜。所述聚酯/铝/环烯烃复合铝膜为新型复合低吸收包装材料。本发明所述提高局部麻醉药物制剂稳定性的方法为采用聚酯/铝/环烯烃复合铝膜为包装材料包装所述局部麻醉药物制剂。本发明所述方法不需加入任何抗氧剂或充氮、抽真空操作，操作简便。实验表明将所述聚酯/铝/环烯烃复合铝膜用于局部麻醉药物外用制剂的包装，可以保证制剂中活性药物的含量，能有效提高局部麻醉药物的稳定性。

具体实施方式

本发明公开了一种局部麻醉药物外用制剂和提高局部麻醉药物制剂稳定性的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及产品已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。具体涉及的包装材料种类及购买来源如表1所示。

表1包材对应材料表

实施例1

商品名：得百安

药品名：氟比洛芬巴布膏

包装材料：包材5纸/热塑性聚酯//铝/乙烯(PAPER/PET/AL/PE，藤森工业株式会社)

表2稳定性试验:

序号影响因素得百安(制剂含量％)1-30℃冷冻5天105.5％2-30℃冷冻10天105.0％3-30℃冷冻12天104.3％440℃高温10天105.2％540℃高温12天104.3％660℃高温3天105.3％760℃高温5天105.1％860℃高温10天104.7％960℃高温12天104.5％1060℃高温30天103.4％11光照5天105.1％12光照10天104.9％1392.5％高湿5天104.5％

结果显示，氟比洛芬采用纸/热塑性聚酯//铝/乙烯(PAPER/PET/AL/PE，藤森工业株式会社)作为包材制得的氟比洛芬巴布膏，商品名为得百安，在高温、冷冻、光照与高湿条件样品的含量均未出现明显变化，稳定性良好。

实施例2

利多卡因原料不稳定，具有一定的升华性质，所以利多卡因贴片的包材需要更好的隔绝性与对主药的低吸附性。本发明分别将制备的利多卡因贴片用不同种包材包装，包材材料如表3所示，不同影响因素条件下放样，分别在-30℃冷冻、40℃高温、60℃高温、92.5％高湿及光照条件下放样进行稳定性试验，通过检测各种包材下利多卡因贴片样品的含量变化，选出利多卡因贴片最适宜的包装材料，试验结果如表3所示：

表3利多卡因贴片包材种类对制剂含量的影响

放样0天时利多卡因贴中利多卡因的含量为104.4％。表2结果显示，包材1、2、3、4、5、6、8包装的利多卡因贴片在高温条件下均有不同程度的含量下降，冷冻与高湿条件样品的含量未出现明显变化，光照条件的样品含量出现少量下降，主成分仍然被包材吸附，同时，由以上研究数据可以说明，利多卡因在高温环境中更加不稳定。而聚酯/铝/环烯烃材料(包材7)包装的利多卡因贴片在高温条件下放置30天后的含量稳定，因此，最终选择包材7即聚酯/铝/环烯烃材料作为利多卡因贴片的包装材料。

实施例2罗哌卡因贴包材的选择

罗哌卡因的性质与利多卡因比较接近，使用罗哌卡因样品进行包装材料的筛选实验，包材材料如表1所示，在不同影响因素条件下放样，分别放在-30℃冷冻、40℃高温、60℃高温、92.5％高湿及光照条件下进行稳定性试验，通过检测各种包材下罗哌卡因贴片样品的含量变化，选出罗哌卡因贴片最适宜的包装材料，试验结果如表4所示。

表4罗哌卡因贴片包材种类对制剂含量的影响

放样0天时罗哌卡因贴中罗哌卡因的含量为101.1％。表4结果显示，包材1、2、3、4、5、6、8包装的罗哌卡因贴片在高温条件下均有不同程度的含量下降，冷冻与高湿条件样品的含量未出现明显变化，光照条件的样品含量出现少量下降，主成分仍然被包材吸附，同时，由以上研究数据可以说明，罗哌卡因在高温环境中更加不稳定。而聚酯/铝/环烯烃材料(包材7)包装的罗哌卡因贴片在高温条件下放置5天与10天后的含量稳定，因此，包材7即聚酯/铝/环烯烃材料可以作为罗哌卡因贴片的包装材料。

实施例3布比卡因贴包材的选择

由于布比卡因与利多卡因都可以作为局麻剂使用，因此使用布比卡因样品进行包装材料的筛选实验，包材材料如表1所示，不同影响因素条件下放样，分别放在-30℃冷冻、40℃高温、60℃高温、92.5％高湿及光照条件下进行稳定性试验，通过检测各种包材下罗哌卡因贴片样品的含量变化，选出罗哌卡因贴片最适宜的包装材料，试验结果如表5所示

表5布比卡因贴片包材种类对制剂含量的影响

放样0天时布比卡因贴中布比卡因的含量为104.9％。表5结果显示，布比卡因贴片的包材影响趋势与利多卡因、罗哌卡因相近。包材1、2、3、4、5、6、8包装的布比卡因贴片在高温条件下均有不同程度的含量下降，冷冻与高湿条件样品的含量未出现明显变化，光照条件的样品含量出现少量下降，主成分仍然被包材吸附，同时，由以上研究数据可以说明，罗哌卡因在高温环境中更加不稳定。而聚酯/铝/环烯烃材料(包材7)包装的罗哌卡因贴片在高温条件下放置5天与10天后的含量稳定，因此，包材7即聚酯/铝/环烯烃材料可以作为罗哌卡因贴片的包装材料。