Delivery of the anti-HIV drug azidothymidine (AZT) to T-lymphocytes with neoglycoprotein carriers

摘要

Wanneer een geneesmiddel na toediening in de bloedbaan terecht komt, kan het zich min of meer vrij verspreiden door het hele lichaam. In veel gevallen komt het dan echter niet alleen daar waar het zijn (genezende) werking moet uitoefenen. Behalve in het gewenste weefsel kan het ook in andere organen en weefsels binnendringen. In het geval van geneesmiddelen met een minder krachtige werking, heeft de interactie met het 'verkeerde' weefsel vaak geen nadelige gevolgen. In het geval van erg potente geneesmiddelen daarentegen, kan deze ongewenste verdeling naar andere weefsels echter grote problemen opleveren, met name door toxische verschijnselen te veroorzaken. Dit laatste doet zich ook voor bij de therapie van mensen die zijn gelnfecteerd met het humane immunodeficiency virus (HIV), de veroorzaker van AIDS. Zij worden veelal behandeld met het middel AZT. Doelbewust wordt hier niet de term 'geneesmiddel' gebruikt: het antivirale middel AZT geneest de AIDS patient niet, maar remt alleen de vorming van nieuwe viruspartikels en verlengt hierdoor het leven van de patient met een periode van enkele maanden tot maximaal 2 jaar. Het is de bedoeling dat AZT zijn antivirale werking uitoefent in de bloedcellen die geinfecteerd zijn met het virus, ondermeer de zogenaamde CD4 positieve T-lymfocyten en monocyten/macrofagen. In de praktijk wordt AZT echter ook in de cellen van het beenmerg opgenomen en de op deze manier ontstane onderdrukking van de vorming van diverse bloedceltypes vormt een van de ernstigste bijwerkingen. Een ander nadeel van AZT is dat het nogal snel via de lever en de nieren wordt uitgescheiden, zodat na toediening van het middel de blootstelling van de gelnfecteerde bloedcellen hieraan van korte duur is. Niet alleen verdwijnt op deze manier erg veel van dit kostbare prodnkt in het riool, maar de patient moet ook, om de bloedspiegel van AZT op een voldoende hoog peil te houden, zeer frequent een capsule met AZT inslikken. Het werk beschreven in dit proefschrift had tot doel te onderzoeken of de problemen van de toxiciteit en de snelle uitscheiding van het AZT voorkomen kunnen worden door het geneesmiddel selectief af te leveren bij of in die bloedcellen waar het z'n werking moet uitoefenen. Het idee om doelgericht een verbinding af te leveren werd reeds in 1906 door Paul Ehrlich aangedragen. Een recente toepassing van dit principe is de ontwikkeling van ncoglycoproteincn als dragermoleculen (carriers) voor de selectieve aflevering van het AZT in bovengenoemde bloedcellen.