薬原性遅発性ジスキネジァを表現型とした全ゲノム解析

摘要

要約：抗精神病薬の重篤な副作用の1つである遅発性ジスキネジァ（TD)は，口周囲の不随運動，頭部，四肢， 体幹の筋肉などの常同的な不随意運動を特徴とする.原因薬剤（抗精神病剤）を早急に中止，減量するなどの治療的処置を行うことにより，重症化および非可逆化を予防することも可能な場合がある1A非可逆性あるいは重症で容易には症状が消失しない例も多い.ドバミン遮断作用を有する薬剤の長期投与が原因であるが，その分子病態は完全には解明されていない.そこで，TDに関わる分子病態を絞るためにゲノムワイド解析（GWAS)を行った，ヒトの対象はすべて統合失調症患者で，50人ずつのTD群と非50人のTD群でゲノムワイド関連解析を行い，有望なSNPsについて36人のTD群と136人の非TDで確認解析を行つた，解析対象のTDは1年以上治療を行つても症状が消失しないこととした.イノレミナHuman-1 BeadChipを用いてGWASを行ったところ，ゲノムワイドレベルで有意なSNPは認められなかったが，確認解析により，1SNPsにおいて有意な関連が見られた.そのSNPは遺伝子内にあり，HSPG2はシナプスにおいてァセチルコリンエステラーゼのァンカーとして機能している，死後脳ではリスクァレルは有意に高発現と関連し，HspgZのへテロ欠損マウスはハロペリド―ル誘発によるTD様行動の頻度が有意に低く，アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の予防効果は野生型に顕著であった.これらの結果は一部の症例においてTDの病態としてァセチルコリン神経伝達系がとくに関わっており，治療にアセチルコリンヱステラ一ゼ阻害薬が有効である可能性を示している.GWASの結果をパスゥヱイ別に解析したところ，有意にGABA受容体シグナルパスゥヱイに集中していた（P く 7X10-5).このグループに属する8 SNPsの確認解析を行ったところ，4 SNPsにnominalPく0.05を示した.これらの結果は，症例の中にTDの病態としてGABAシグナル系が関与していることを示唆しており，これらの症例のTDに対してはべンゾジァゼピン系の薬剤がより有効である可能性がある.これまで，TDに有意に関連している3 SNPsはヒト死後脳の解析で有意に遺伝子発現レベルと関連しており，ハロペリドールをマウスに長期投与したときの脳での発現変化と逆であった.このことから，遅発性ジスキネジァの遺伝的リスクは抗精神病薬の長期暴露に対する反応性の乏しさ，という遺伝的性質が関係していると推測された.