小胞体ストレスとアルツハイマー病創薬

摘要

小胞体(ER)ストレス反応は，ER内腔に蓄積したunfolded蛋白（折りたたみ不整蛋白）の蓄積に対する防御機構である.このERストレスが，アルツハイマー病(AD)をはじめとする神経変性疾患の病態過程に関与しているとの報告が近年されてきている.筆者らは，小胞体ストレス反応の1つであるシャぺ口ン分子BiP誘導を人為的に起こすコンパゥンドをスクリーニングし，BiP inducer X (BIX)を発見した.神経細胞実験から， BIXは若干GRP94やcalreticulinなどのシャペロンを誘導するが,特異的にBiPを誘導することが確かめられた. BIXのBiP誘導機序は，ATF6を中心とした経路のBiPプロモーター領域にあるER stress response element (ERSEs)に作用することで生じることが示された.神経芽細胞腫にBIXを作用させておくと，ERストレスによるアポト-シスを防ぐことが示され，マウスの脳室内へのBIX投与は，実験的な脳梗塞領域，特に脳梗塞周辺領域を縮小することも示された.これらのことから，BIXはADをはじめとするERストレスによる神経変性に対する治療薬となりうる可能性がある.