ВЫСОКОАФФИННЫЙ ИНГИБИТОР БЕЛКА BCL-XL АКТИВИРУЕТ ПРОТЕИНКИНАЗУ А В ТРОМБОЦИТАХ И БЛОКИРУЕТ ИХ АКТИВАЦИЮ

摘要

При лечении раковых заболеваний противоопухолевыми препаратами частыми побочными эффектами являются тромбоцитопения и нарушение активации тромбоцитов. Некоторые низкомолекулярные ингибиторы антиапоптотических BCL-2 белков могут вызывать апоптоз тромбоцитов и блокировать их активацию. Были исследованы пять ингибиторов (MIM-1, АВТ-199, обатоклакс, госсипол и WEHI-539) и обнаружено, что обато-клакс и госсипол вызывали прокоагулянтное состояние тромбоцитов и блокировали их активацию. WEHI-539 индуцировал каспаз-зависимый апоптоз и вызывал блокирование активации тромбоцитов за счет активации протеинкиназы А (ПКА), которая не связана с увеличением количества циклического аденозинмонофосфата в тромбоцитах. Действие обатоклакса и госсипола не зависит от активации ПКА и обусловлено другими механизмами. Ингибиторы белков MCL-1 и BCL-2 (MIM1 и АВТ-199 соответственно) не вызывали гибель тромбоцитов и не оказывали действия на их активацию.