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【24h】

PK/PD Disconnect Observed with a Reversible Endothelial Lipase Inhibitor

机译:用可逆内皮脂肪酶抑制剂观察PK / PD断开连接

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摘要

机译:<![CDATA [筛选对内皮脂肪酶(EL)的一小组非选择性脂肪酶抑制剂(EL)鉴定有效和可逆的抑制剂, N - (3-(3,4-二氯苯基)丙基)-3-羟基-1 - 甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺( 5; EL IC_(50)= 61nm,EL_(HDL)IC_(50)= 454nm)。甲板采矿鉴定了一个相关的麦芽, N - (3-(3,4-二氯苯基)丙基)-4-羟基-1-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1〜H-吡咯-3-甲酰胺( 6a; EL IC_(50)= 41nm,EL_(HDL)IC_(50)= 1760nm)。两种化合物都是针对脂蛋白脂肪酶(LPL)的选择性,但不选择与肝脂肪酶(HL)进行选择性。使用HDL作为衬底的EL抑制的化合物 6A的优化LED至 N - (4-(3,4-(3,4-(3,4) - 二氯苯基)-1-乙基-4-羟基-5 -OxO-2,5-二氢-1 H-吡咯-3-甲酰胺( 7c; EL IC_(50)= 148nm,EL_(HDL)IC_(50)= 218nm)具有改进的PK在化合物 6a上,提供工具分子以测试使用可逆EL抑制剂在体内增加HDL-胆固醇(HDL-C)水平的能力。虽然基于酶活性和蛋白质结合靶向靶向靶向靶向血浆曝光,但蛋白质结合表明需要在体内评估中引导复合进展的需要在酶活性和蛋白质结合方面达到靶向靶向血浆曝光,因此在体内没有增加HDL-C。]]]>

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