分子对接打分修正及在内皮脂肪酶选择性抑制剂筛选中的应用

摘要

内皮脂肪酶(EL)是脂代谢调控甘油三酯脂酶家族的新成员,其功能主要为水解富含磷脂的高密度脂蛋白(HDL),对其进行选择性抑制而不影响其同源蛋白脂蛋白脂肪酶(LPL)能够提高血浆中HDLc的浓度水平,有利于预防及治疗动脉粥样硬化疾病.目前分子对接中的打分函数对大分子及大蛋白口袋具有偏向性,使得基于分子对接的虚拟筛选成功率普遍不高.本文中,我们将EL和LPL分别与Specs小分子库进行了分子对接,分析了对接打分与重原子数及接触面积的关系,发现对接打分与重原子数及接触面积之间有极高的相关性,即存在重原子数的叠加效应(重原子数越大,打分越好的趋势).我们建立了基于重原子数和接触面积的EL、LPL对接打分标准曲线,利用此标准曲线进行对接打分的修正,并用已知抑制剂和生成的decoy分子作为验证集进行了验证.随后,我们应用此打分修正策略对传统中药库(TCMD)进行了基于分子对接的虚拟筛选,发现经过打分修正后的分子排名与重原子数之间的分布更为均衡,同时我们对EL打分较高、LPL打分较低且类药性较好的分子进行了结合模式的分析,为高活性高选择性EL抑制剂的发现奠定了基础.