新型FXa抑制剂知非沙班不同溶剂口服给药对犬PK-PD的影响

摘要

目的:观察新型FXa抑制剂知非沙班采用不同溶剂口服给药对犬PK-PD的影响.方法:在离体酶活性实验中,采用生色底物法测定不同浓度的知非沙班对FXa的抑制活性,计算IC50值;在动物实验中,知非沙班分别采用0.5％ 的CMC-Na制备成混悬液和采用含PEG400、乙醇、水(体积比3:1:1)的混合溶剂制备成溶液,对犬以1 mg·kg-1的剂量灌胃给药,分别在给药前、给药后0.5、1、2、3、4、6、9、12、15、24 h股静脉采血,分离血浆后,LC-MS/MS测定各个时间点血药浓度和药代动力学参数,生色底物法测定各时间点的FXa活性.结果:离体酶活性检测结果显示,知非沙班的IC50值11.1 nmol·L-1,表明其有良好的FXa抑制活性;动物实验结果显示,以CMC-Na为溶剂,知非沙班吸收缓慢,血药浓度低,FXa抑制活性低;以混合溶液为溶剂,知非沙班吸收迅速,血药浓度显著升高,FXa抑制活性明显增强.结论:新型口服FXa抑制剂知非沙班使用CMC-Na和混合溶剂作为溶剂,对犬口服后的药物吸收和药效学发挥有显著的影响.