アルツハイマー病分子病態とアポリポタンパク質E

摘要

アルツハイマー病（AD)の進行を抑制する疾患修飾薬はその多くが開発段階にある.治療薬開発には， AD病態の本質を解明し，その分子病態進行の鍵となる標的分子へのアプローチが必要となる.AD発症の分子機 構は，アミロイドカスケ一ド仮説として理解ざれており，そこから派生する多くの治療標的（例えば，amyloid p (A(3)の産生，分解'除去，重合抑制など）がある.1993年にアポリポタンパク質E (ApoE)の対立遺伝子s4が 晚発性家族性ADで著しく高いことが報告され，その後，この傾向は孤発型ADでも確認された.S4遺伝子を多 く持つほど発症の危険が増大し発症が早まること（s4 アリル数依存性)，ApoE ￡4遺伝子と脳内Ap沈着量の増加 には正の相関があることが明らかにされ，ApoE e4の危険因子の意義としてAp沈着との開連が強く示唆されて いる.しかし，ApoEの産生や機能調節を標的とした治療法の開発には至っていない.ApoEは299のアミノ酸か ら成る34kDaのタンパク質であり，ApoE2， ApoE3, ApoE4の主要な3つのアイソフ才ームが存在し，それぞれ 3つの対立遺伝子s2， s3, s4の遺伝子産物である.ApoE2， ApoE3， ApoE4の違いは，112番目と158番目のァミノ 酸が1つずつ異なることである.ApoE3は112番目がシスティンで158番目がアルギニンであるが，ApoE2は両 方ともシスティンであり，ApoE4は両方ともアルギニンである.このアミノ酸1つの違いが，ApoEの構造の違 いを生じさせ，その結果，ApoEの機能の違いを生んでいると考えられる.近年，ApoE-HDLと結合したApは， ApoE受容体を介した細胞内分解，細胞外におけるAp分解酵素による分解，血液脳関門を介した血液側への排出 などの代謝を受けることが明らかにされ，Ap分解?排出経路に果たすApoE-HDLのアイソフォーム特異的作用 に注目が集まっている.ApoEの構造と機能を明らかにし，それらを調節?制御する標的を攻略することによつ てADの予防?治療法を確立できる可能性がある.