氯法拉滨的合成工艺改进及其有关物质的制备

摘要

本研究改进了氯法拉滨(1)的合成工艺。以2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖(2)为起始原料,经溴代,再与2,6-二氯嘌呤在氢化钙和氢化钠存在下偶联;氨化过程以乙腈为溶剂,仅6-位氯发生氨基取代反应;甲醇醇解后,采用二甲亚砜和水进行精制,产品纯度达到99.67%,最大单杂小于0.1%。同时为了控制1的质量、建立1原料药的质量标准,根据改进的工艺合成路线,制备了3个有关物质:2-氯-9-(5-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-6-氨基-9H-嘌呤(有关物质A)、2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤(有关物质B)和2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖基)-6-氨基-9H-嘌呤(有关物质C),并经MS和NMR确认结构。