非洛地平-美托洛尔复方透皮贴剂的制备及其在兔体内药动学研究

摘要

目的 制备非洛地平-美托洛尔复方透皮贴剂,研究其经家兔皮肤给药的药动学.方法 健康新西兰白兔6只,3剂量3周期随机交叉单次给予低、中、高3种不同剂量的非洛地平-美托洛尔复方透皮贴剂,其中非洛地平/美托洛尔剂量分别为:1/10,3/30,9/90 mg·kg-1/mg·kg-1,剂间间隔为2周,给药时间为48 h.分别于给药后60h内多点取静脉血;用气相色谱-电子捕获法分别测定血浆中非洛地平和美托洛尔的浓度.用DAS软件计算药动学参数并评价不同剂量组间的参数差异和贴剂的体内作用特征.结果 贴剂缓释特征明显,血药浓度稳定持久.经皮给药后低、中、高3种剂量组间非洛地平和美托洛尔的ρmax、AUC0→60和AUC0→∞均有显著性差异(P＜0.05),且ρmax和AUC0→∞均与剂量(D)呈良好的线性关系(P＜0.05),非洛地平的回归方程为ρmax=6.634 2D+4.355(r2=0.993 8)和AUC0→∞=295.08D+92.322(r2=0.992 6),美托洛尔的回归方程为ρmax=8.462 8D+51.528(r2=0.991 4)和AUC0→∞=315.14D+1 474.8(r2=0.998 7);两药的tmax,MAT,MRT0→60和MRT0→∞均无显著性差异(P＞0.05),tmax均较长,分别为(21.50±8.14)～(27.00±12.30)h和(25.33±14.40)～(37.50±9.99)h,MRT0→∞均较长且相近,分别为(28.48±2.71)～(31.80±0.85)h和(28.09±4.41)～(31.79±1.29)h.结论 非洛地平-美托洛尔复方透皮贴剂缓释长效的药动学特征明确而稳定,达到了预期较长时间维持平稳有效血药浓度、提高药物生物利用度、减少服药频次、降低毒副作用的设计目的.