药物表型组学:药理毒理学和个体化医学的新模式

摘要

近年来,药物基因组学(pharmacogenomics)研究收集了大量有关遗传多态性对药物反应(疗效和毒性反应)的普遍影响的信息,并突出显示了基因组指导下的个体化药物治疗的必要性.然而,由于疾病和药物治疗临床效果和毒性反应的内在复杂性,并且往往涉及数十个或数百个基因和环境因素的动态变化的影响,将药物基因组学的知识转化为个体化医学的临床实践面临着重大的挑战和障碍.为了克服这些障碍,一些包括药物蛋白质组学(pharmacoproteomics)和药物代谢组学(pharmacometabolomics)等在内的新学科应运而生.同时,这些"组学"研究也揭示了在越来越详细的基因组/蛋白质组学/代谢组学的变异性与目前定义的各种临床疾病和药物治疗表型的复杂性之间存在着一种非平行关系.因而需要一种新的研究模式来重新定义这种表型与基因组/蛋白质组/代谢组之间的非平行关系.此文将介绍一个跨领域的新学科,它能为从只注重于单纯的表型-基因型关系的研究模式转化到系统性的表型组-基因组关系的研究方法提供一整套新的技术平台,从而在系统生物学水平重新定义具有整合性的药物治疗靶点群,改进药物研究的模式,使其更适合于临床个体化医学与药物治疗.这个新学科就是"药物表型组学(pharmacophenomics)".表型组(phenome)是在特定环境影响下有机体基因组/蛋白质组/代谢组表达的整体表型特征的总和.表型组学(phenomics)则是对表型组与基因组/转录组(transcritome)/蛋白质组/代谢组/相互作用组(interactome)和环境因素变化之间的复杂关系的定量研究.药物表型组学将系统性地确定对应于定义明确的疾病表型组的综合性药物靶标群.因此,药物表型组学将与药物基因组学、药物蛋白质组学组学和药物代谢组学等学科互补,为药物作用和毒性的研究提供一个革命性的新模式.