Y型聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子随机开放、单次给药、自身对照、剂量递增Ⅰ期临床试验

摘要

目的:评价试验药物Y型聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)重组人粒细胞集落刺激因子注射液(YPEG-rHuG-CSF)单次给药预防化疗引起的中性粒细胞减少症的安全性和初步疗效,探索其各个剂量与对照药物普通重组人粒细胞集落刺激因子(rHuG-CSF,特尔津(R))常用剂量预防给药的药效对应关系.方法:未经化放疗的恶性肿瘤患者,接受3个周期相同方案(紫杉醇联合卡铂或表阿霉素联合环磷酰胺)的化疗.第1周期为筛选(空白对照)周期仅单纯化疗,第2和第3周期化疗后48 h同时给予试验药物(单次)或对照药物(每天)预防给药.试验药物剂量递增设定5个剂量组(10,20,30,45和60μg· kg-1),逐组(每组3～9例)爬坡进行试验.每个试验药物剂量组患者随机进入2个对照药物剂量组(150和300μg·d-1).结果:30例经筛选周期评估合格入组并顺利完成本研究(试验药物10 μg· kg-1组3例、20 μg· kg-1组6例、30μg· kg-1组6例、45 μg· kg-1组9例、60 μg· kg-1组6例,对照药物150和300 μg·d-1组各15例),并均参与安全性和初步疗效的评价.耐受性研究显示,3个化疗周期的常见不良事件主要与化疗药物相关；YPEG-rHuG-CSF耐受性良好,主要相关不良反应与对照药物(特尔津(R))相似,表现为Ⅰ～Ⅱ度骨骼肌肉关节痛(14/30,46.67％).初步药效学研究显示,预防性给予YPEG-rHuG-CSF(20 ～ 60μg·kg-1)与常规rHuG-CSF,都能显著减少Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率；中性粒细胞计数(ANC)的动态变化都呈现出明显的双峰趋势；试验药物ANC的动态变化呈一定程度的量效关系.结论:本项研究中YPEG-rHuG-CSF表现出良好的耐受性和疗效,未见到剂量限制性毒性剂量,也未达到最大耐受剂量；Ⅱ期临床推荐剂量为45μg· kg-1,每化疗周期给药一次.