IDH1R132H突变蛋白与其抑制剂AG-881的分子动力学模拟研究

摘要

目的:采用分子动力学模拟方法研究化合物AG-881(vorasidenib)抑制IDH1R132H突变蛋白的作用机制。方法:分别构建激活态的IDH1R132H突变蛋白结构和失活态的AG-881-IDH1R132H突变蛋白结构,置于立体水盒子内,进行100 ns的分子动力学模拟,比较不同体系的蛋白构象并分析氢键、能量和主成分等性质。结果:底物α-KG可使IDH1R132H突变蛋白稳定在活化状态的闭合构象。AG-881作用于蛋白二聚体界面的变构位点后,使IDH1R132H突变蛋白处于非活化状态的开放构象,发挥抑制作用。在作用过程中,氨基酸残基Gln277在AG-881的结合中起重要作用。同时,疏水作用和氢键在AG-881与IDH1R132H突变蛋白的结合中也做出重要贡献。此外,卤键也起到一定作用。结论:分子动力学模拟可以作为变构抑制剂设计的有效辅助手段,探索研究AG-881抑制IDH1R132H突变蛋白活性的潜在作用机制,进一步为以IDH1突变蛋白为靶点的新药研发提供一定的理论指导。