含嘌呤骨架的EGFR双突变体抑制剂的合成及其活性评价

摘要

目的 设计、合成含嘌呤骨架的EGFR双突变体抑制剂,并评价其抗肺癌细胞增殖活性.方法 以2,4-二氯-5-硝基嘧啶和相应的胺为起始原料,合成中间体1a ～1d;以2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺为原料,经氨基保护、亲核取代、还原、亲核取代、脱保护基后,与中间体1a ～1d进行亲核取代反应,再经还原、亲核加成-消除反应合成目标化合物TM1～TM4.采用MTT法评价目标化合物对3种人非小细胞肺癌细胞(A549、HCC827、H1975)增殖抑制活性;采用ADP-Glo法评价目标化合物抑制EGFRL858R/T790M激酶活性.结果 与结论合成了4个未见文献报道的新化合物,其结构均经1 H-NMR和LC-MS谱确证.体外活性测试结果表明,TM1、TM2、TM4显示出较强的抗H1975和HCC827细胞增殖活性;4个目标化合物对EGFR突变细胞(HCC827和H1975)的抑制活性均强于对EGFR野生型(WT)的细胞(A549);TM1和TM2抑制EGFRL858R/T790M的IC50值分别为2.5、2.0 nmol·L-1,与阳性药AZD9291(3.5 nmol·L-1)相当.以嘌呤为骨架,设计合成的目标化合物对EGFR双突变的细胞有较强的抑制活性;目标物TM1和TM2对EGFRL858R/T790M激酶显示出强的抑制作用.