南极磷虾肽改善高尿酸血症机制研究

摘要

目的探究南极磷虾肽(AKP)对于高尿酸血症模型小鼠的降尿酸功效及其作用机制。方法采用高效液相色谱(HPLC)法体外筛选出具尿酸合成关键限速酶—黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase, XOD)抑制活性的AKP,体内动物实验验证AKP的降尿酸活性。雄性Balb/c小鼠采用高嘌呤饲料(25%酵母浸粉)喂养联合腹腔注射尿酸酶抑制剂(氧嗪酸钾,200 mg·kg^(-1)·BW^(-1))建立高尿酸血症小鼠模型,造模21 d后进行AKP干预。小鼠随机分为正常对照组(生理盐水)、模型对照组(生理盐水)、阳性药组(非布司他)、AKP低剂量组(450 mg·kg^(-1)·BW^(-1))、AKP高剂量组(900 mg·kg^(-1)·BW^(-1)),干预30 d后检测血清尿酸含量(Uric acid, UA)、肝脏尿酸合成关键酶酶活、肾脏及肠道尿酸转运蛋白m RNA的转录水平及形态学改变。结果 AKP体外XOD抑制率可达24.4%。动物实验验证表明AKP可显著降低高尿酸模型小鼠的UA,作用机制为通过抑制肝脏尿酸合成关键酶XOD及腺苷脱氨酶(Adenosine Deaminase, ADA)酶活,从而抑制肝脏尿酸生成;上调肾脏及肠道尿酸分泌转运体三磷酸腺苷结合盒转运蛋白(ATP binding cassette superfamily G member 2, ABCG2)、有机阴离子转运体(organic anion transporter 1, OAT1)转录水平,并抑制尿酸重吸收转运体葡萄糖转运体9(glucose transporter 9, GLUT9)、尿酸转运体1(urate transporter 1, URAT1)转录水平,从而促进肾脏及肠道尿酸排泄。AKP可显著降低血清尿素氮(Bloodureanitrogen,BUN)含量,肾脏及肠道切片观察结果进一步表明,AKP可以显著改善高尿酸血症造成的肾脏及肠道损伤,维护肾脏及肠道尿酸排泄功能。结论 AKP可通过抑制肝脏尿酸生成,促进肾脏及肠道尿酸排泄,维护肾脏及肠道形态及功能,从而改善高尿酸血症。