抗地高辛Fab片段治疗时监测未结合地高辛——一种未来的治疗药物监测新模式

摘要

@@地高辛是能被解除毒性的少数治疗药物之一。用抗地高辛Fab片段成功地治疗因服用地高辛过量而造成的毒性作用已超过20年。用木瓜蛋白酶裂解绵羊地高辛特异抗体IgG，产生两个地高辛特异的Fab片段(每个50 000 000)和一个50 000 000的Fc片段。平衡透析后测定上述处理过的Fab片段，测得其结合地高辛的内源性亲和常数为1010 L/mol。在一定实验条件(一定的K+浓度和膜分离的类型)下，地高辛与其受体(钠泵)结合的亲和常数为106～108 L/mol。Fab片段与地高辛的亲和力比钠泵更高，这是使用Fab片段来减少地高辛毒性作用的理论基础。使用Fab片段后，细胞外未与受体结合的地高辛浓度有所下降，这时由于胞内外的平衡作用，与受体结合的地高辛最终与受体解离并释放至细胞外。尽管毛地黄毒甙与Fab片段结合的亲和力比地高辛低10倍，毛地黄毒甙中毒时使用Fab片段也足以发挥临床功效。rn 临床上运用Fab片段的剂量必须与体内总的地高辛量大致上等摩尔，而了解地高辛量可通过检测血清地高辛浓度或进一步了解病人用药情况。Glaxo Wellcome公司的Digibind是美国及世界各地的抗地高辛Fab片段最常用的药品商标。Boehringer-Mannheim公司也生产解毒用的抗地高辛Fab片段。抗地高辛Fab片段也已作为因过量服用其他地高辛属如夹竹桃甙、含蟾蜍二烯羟酸内酯的催欲药、毛地黄毒甙和洋地黄提取物等药物时的解毒药。抗地高辛Fab片段还成功地用于治疗由血中地高辛样免疫反应因子增高引起的高血压。在90%的洋地黄中毒的病人中，用Digibind治疗达到最佳疗效时间的中位数为19 min。由洋地黄中毒引起的高血钾也可通过应用Fab片段而使血钾下降。rn Fab片段在体内的分布为0.4 L/kg，半衰期为16～20 h，体内清除率为0.324 ml*min-1*kg-1。肾脏和肾外组织(例如经网状内皮系统的代谢或清除)都可清除Fab片段，大约65%的Fab片段和Fab—地高辛复合物经由肾脏清除。Fab—地高辛复合物不能经血液透析清除，甚至持续的动静脉透析也不能清除。在肾功能衰竭的病人中，应用Fab片段后由于肾功能衰退，可使其在血浆中滞留达2～3周。rn 应用Fab片段后，血清中总地高辛浓度将增高大约10～30倍，而未结合的地高辛部分却迅速下降。鉴于未结合的地高辛才具有药理学活性，准确可靠地检测应用Fab片段后不同时间的血清非结合地高辛浓度就显得至关重要。这是因为从服用地高辛的病人体内快速清除所有具有生物活性的地高辛显然在临床上是不可行的，而测定未结合的地高辛浓度则是有意义的。尽管还没有确切的证据证明上述论点，但这一想法是合理的。服用Fab片段后的体内地高辛的药代动力学变化与Fab的分布有关。监测服用Fab片段后未结合地高辛浓度适用于控制肾衰病人地高辛毒性复发、估价是否需要加服Fab以及是否需要加服地高辛。然而，对服用地高辛Fab片段的血清标本来说，用现有的大部分免疫检测法得出的地高辛浓度值多会产生误导。检测用的抗体和Fab片段对地高辛及其示踪物具有相似的亲和力，因此大部分检测方法中Fab片段由于能与示踪物结合而干扰测定。事实上，近几年来大量文献注意到了由于血中的这类解毒药引起的地高辛测定值的不一致性。有篇文章特别报道了一位病人服用Fab后用几种不同的免疫测定法得出的地高辛测定值的差异长达14d之久。通常来说，免疫测定中的清洗步骤使清除未结合Fab片段早于示踪物的加入，从而并不容易受到Fab片段的干扰。