外周血循环肿瘤细胞及人表皮生长因子受体2胞外区表达在进展期胃癌治疗疗效评估中的价值

摘要

目的研究人血清中表皮生长因子受体2胞外区（HER2 ECD）与外周血循环肿瘤细胞（CTC）的相关性,并进一步研究组织学HER2阴性或阳性胃癌患者中,HER2 ECD动态变化及与治疗疗效的关系。方法将北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科2012年1月至2014年1月期间收治、并曾入组中国进展期胃癌CTC临床研究（ClinicalTrial gov.ID:NCT01625702）的53例患者入组本回顾性研究。入组条件:除病理组织学确诊为进展期胃癌外,至少接受2个周期以氟尿嘧啶为基础的化疗或联合靶向治疗,并同时进行了治疗前后外周血CTC的计数;按实体瘤的疗效评价标准（RECIST）,治疗前至少具有一个可测量的靶病灶;患者需经医院伦理委员会同意及患者知情同意。留取患者治疗前及治疗2周期后的血清,利用化学发光免疫分析法进行血清样本中HER2 ECD水平的检测。HER2 ECD阳性阈值为≥15 ng/ml;CTC计数阳性阈值为≥3个/7.5 ml。采用Log-rank检验不同组间无进展生存期（PFS）及总体生存期（OS）的差异。结果 53例进展期胃癌患者HER2阴性39例,HER2阳性的9例（17.0%）,另5例检测状态未知。均接受氟尿嘧啶为基础的化疗,9例HER2阳性患者在化疗基础上联合抗HER2靶向治疗。治疗前全组血清HER2 ECD中位浓度为10.45（8.0～83.2）ng/ml;HER2 ECD阳性7例（13.2%）,其中4例为HER2阳性患者外,3例HER2阴性患者同样存在血清HER2 ECD阳性;CTC中位数为2（0～668）个/7.5 ml,CTC阳性25例（47.2%）。HER2阴性患者中有10例治疗后血清HER2 ECD阳性,其中有2例患者在治疗前其HER2 ECD分别为83.3 ng/ml和46.9 ng/ml,治疗后则为22.4 ng/ml和20.4 ng/ml;另8例治疗前HER2 ECD均＜15 ng/ml（10.3～14.5 ng/ml）,但在治疗2个周期后发生获得性HER2 ECD水平升高（15.1～19.5 ng/ml）。治疗后血清HER2 ECD水平升高患者外周血CTC水平通常较低,但相关性未达统计学差异。HER2阴性病例,治疗前血清HER2 ECD阳性患者与HER2 ECD阴性患者的PFS（7.6月比4.4月,P=0.328）及OS（13.6比10.9,P=0.679）比较,差异无统计学意义。HER2阳性病例,治疗前HER2 ECD阳性者其PFS（10.7月）和OS（16.5月）均显著长于HER2 ECD阴性者（4.2月和8.9月）,差异有统计学意义（P=0.025,P=0.015）。HER2阴性病例,治疗前CTC计数阴性者PFS和OS（5.3月和14.3月）显著长于CTC计数阳性患者（3.3月和7.6月）,差异有统计学意义（P=0.049,P=0.001）。而HER2阳性者,CTC计数多少均与PFS及OS无关（均P＞0.05）。HER2阴性的8例治疗2周期后发生获得性HER2 ECD水平升高者,其HER2 ECD水平升高与PFS及OS无关（P＞0.05）。9例HER2阳性患者,4例治疗后HER2 ECD水平下降、CTC计数下降或不变者,其PFS（7.5～15.3月）和OS（11.0～26.3月）,长于治疗后HER2 ECD水平上升的2例患者,其PFS分别为3.0和4.8月,OS则分别为7.3和8.6月。结论 HER2阳性胃癌患者治疗前HER2 ECD水平升高预示更好的PFS及OS,且治疗过程中HER2 ECD获得性升高预示疗效不佳。HER2 ECD水平可在HER2阴性患者中获得性升高,且与外周血CTC计数水平变化存在相关性。