家族性局灶节段性肾小球硬化3家系临床表型与相关基因连锁分析

摘要

目的 分析家族性局灶节段性肾小球硬化(FFSGS)3个家系的临床表型,并通过连锁分析方法进行已知基因的排除性定位研究.方法 对3个家系中的所有患者进行临床检查.应用等位基因共享分析和两点连锁分析的方法,在已知的FFSGS相关基因NPHS1、NPHS2、ACTN4、TRPC6、CD2AP和WT1所在染色体区域,选取14个微卫星遗传标记(STR)进行连锁分析研究.结果 FFSGS 3个家系的遗传方式均为常染色体显性遗传,54名家系成员中有16例患者,其临床表型不同,2个家系(家系A和家系B)的起病年龄相对较大,在青少年期发病,家系A中有3例患者发病年龄偏小,最小者1岁发病,家系A中其他患者都是25岁以后发病.3个家系中有4例因尿毒症死亡,另2例尿毒症行肾移植治疗,还有2例出现肾功能不全.家系A的先证者14岁即出现了Cr增高.应用D19S191、D19S220、D19S224、D1S215、D1S416、D1S466、D11S1391、D11S1986和D11S2000等STR对家系A进行NPHS1、NPHS2、ACTN4和TRPC6基因的两点连锁分析,测得各个标记位点在重组率θ=0时,最大的LOD值为0.18(D11S1391);在θ=0.1时,最大的LOD值为0.18(D11S1986);在θ=0.2时,得到本组最大的LOD值为0.47(D19S220),均不支持连锁.提示家系A与所检测的9个DNASTR位点无共分离.用上述STR以及ACTN4基因内的STR D19S422、CD2AP基因所在位点的STR D6S936、D6S1566、D6S1651和WT1基因所在位点的STR D11S2370对家系A进行等位基因共享分析,结果提示该家系致病基因与ACTN4、NPHS1、NPHS2、TRPC6、CD2AP和WT1等基因所在位点不连锁.应用D19S191、D19S220、D19S224、D19S422、D1S215、D1S416、D1S466、D11S1391、D11S1986、D11S2000、D6S936和D6S1566等STR对家系B和C进行等位基因共享分析,结果这2个家系的致病基因与ACTN4、NPHS1、NPHS2、TRPC6和CD2AP等基因所在位点均不连锁.结论 3个中国人常染色体显性遗传型FFSGS家系,具有明显的临床异质性.已知基因NPHS1、NPHS2、ACTN4、TRPC6、CD2AP和WT1不是家系A的致病基因;NPHS1、NPHS2、ACTN4、TRPC6和CD2AP不是家系B和C的致病基因.