组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古霉素A对脓毒症小鼠急性肺损伤的保护作用

摘要

目的探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古霉素A（trichostatin A,TSA）对脓毒症急性肺损伤的保护作用。方法建立盲肠结扎穿孔（cecal ligation and puncture,CLP）诱导的脓毒症小鼠模型。取90只清洁级雄性BALB/c小鼠,按随机数字表法分为假手术组（Sham组）、脓毒症组（CLP组）、脓毒症+DMSO（二甲基亚砜）组（DMSO组）、脓毒症+TSA（1 mg组）、脓毒症+TSA（5mg组）、脓毒症+TSA（10mg组）,每组15只小鼠。TSA组在CLP术前12h进行腹腔注射TSA（1,5,10mg/kg）。假手术组仅行开腹,不予以结扎穿孔。术后24h收集标本,酶联免疫吸附法（ELISA）检测支气管肺泡灌洗液中（bronchial alveolar lavage fluid,BALF）肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）水平;留取肺组织,测定肺组织湿/干比（W/D）;苏木精-伊红（HE）染色观察肺组织病理学改变;TUNEL法检测肺组织细胞凋亡,蛋白免疫印迹法（Western blot）检测肺组织凋亡蛋白的表达。另外120只小鼠用于观察各组小鼠生存率。采用SPSS 23.0统计软件,两组样本比较采用独立样本t检验,多组间比较采用单因素方差分析检验。小鼠生存率采用Log-rank检验进行单因素分析。结果与假手术组相比,CLP组W/D（P=0.021）、TNF-α（P=0.0001）、IL-1β（P=0.000 6）、病理评分（P=0.001 6）、肺组织凋亡指数（P=0.000 9）、凋亡蛋白（P＜0.05）明显升高,而小鼠生存率下降（P=0.0001）。与DMSO组相比,TSA干预组W/D、TNF-α、IL-1β、病理评分、肺组织凋亡指数、凋亡蛋白明显下降（P＜0.05）,TSA 10mg干预组生存率明显升高（P=0.007 2）。结论 TSA对脓毒症急性肺损伤具有保护作用,其机制可能是通过降低炎症反应和减少细胞凋亡。