五酯胶囊对大鼠体内甲磺酸阿帕替尼药动学行为的影响

摘要

目的:建立测定大鼠血浆中甲磺酸阿帕替尼浓度的方法,并考察单次和多次给予五酯胶囊对大鼠体内甲磺酸阿帕替尼药动学行为的影响.方法:采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)检测大鼠血浆中甲磺酸阿帕替尼的浓度.以卡马西平为内标,色谱柱为Waters XBridge BEH C18,流动相为乙腈-0.1％甲酸溶液(45:55,V/V),流速为0.3 mL/min,柱温为40℃,进样器温度为15℃,进样量为2μL;采用电喷雾离子源,以多反应监测模式进行正离子扫描,用于定量分析的离子对质荷比分别为398.1→212.1(甲磺酸阿帕替尼)、237.2→194.2(内标).将大鼠随机分为对照组Ⅰ、观察组Ⅰ、对照组Ⅱ、观察组Ⅱ,每组6只.对照组Ⅰ大鼠单次灌胃甲磺酸阿帕替尼(50 mg/kg,下同);观察组Ⅰ大鼠灌胃五酯胶囊(450 mg/kg,下同),10 min后再灌胃甲磺酸阿帕替尼;对照组Ⅱ大鼠灌胃生理盐水,每日1次,连续7 d后,再单次灌胃甲磺酸阿帕替尼;观察组Ⅱ大鼠灌胃五酯胶囊,每日1次,连续7 d后,再单次灌胃甲磺酸阿帕替尼.分别于灌胃甲磺酸阿帕替尼后0.25、0.5、1.0、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0 h时自大鼠眼内眦静脉丛采血进行测定.分别采用DAS 2.1软件和t检验计算和比较各组大鼠的药动学参数.结果:甲磺酸阿帕替尼检测血药浓度的线性范围为2～2000 ng/mL,定量下限为2 ng/mL;日内、日间RSD均小于10％,准确度为94.93％～104.68％;基质效应不影响待测物的定量分析.与对照组Ⅰ比较,观察组Ⅰ大鼠的cmax、AUC0-24 h、AUC0-∞均显著升高,CLZ显著降低(P<0.05);与对照组Ⅱ比较,观察组Ⅱ大鼠的AUC0-24 h、AUC0-∞均显著升高,CLZ显著降低(P<0.05);与观察组Ⅰ比较,观察组Ⅱ大鼠的AUC0-24 h、AUC0-∞均显著降低(P<0.05).结论:本研究建立的LC-MS/MS法灵敏度高、专属性强,可用于大鼠血浆中甲磺酸阿帕替尼浓度的测定及药动学研究.五酯胶囊可影响大鼠体内甲磺酸阿帕替尼的药动学行为,且多次给予五酯胶囊的影响弱于单次给药.