摘要
第一章 前言
第一节 分子对接研究概述
1.1 计算机虚拟筛选在药物发现中的作用
1.2 分子对接概述
第二节 蛋白质柔性研究概述
2.1 分子识别的三种学说
2.2 蛋白质柔性研究的重要性
2.3 蛋白质柔性研究的现状
第三节 PIM1激酶及抑制剂概述
3.1 PIM原癌基因家族
3.2 PIM基因的表达和翻译
3.3 PIM激酶活性的翻译后调节
3.4 PIM激酶阻止细胞凋亡的途径
3.5 PIM1激酶的结构特征
3.6 PIM激酶抑制剂
第二章 蛋白质柔性在分子识别过程中的系统分析
第一节 研究材料和方法
1.1 蛋白质晶体配体结合位点构象集合的建立
1.2 蛋白质结构信息的分析
1.3 蛋白质-配体小分子相互作用描述符
1.4 配体小分子二维相似性分析
1.5 多重时间尺度蒙特卡洛算法预测残基柔性
第二节 研究结果及讨论
2.1 Flex-Site DB的概述
2.2 Flex-Site DB的网页界面
2.3 配体结合位点在配体结合前后的构象变化
2.4 配体结合位点在结合不同配体时的构象变化
2.5 鉴定配体结合位点的柔性残基
结论
第三章 分子柔性对接方法的发展以及在PIM1激酶抑制剂筛选中的应用
第一节 研究材料和方法
1.1 蛋白质晶体在分子对接前的预处理
1.2 刚性对接
1.3 柔性对接
1.4 基于MMGB/SA模型的重打分
1.5 残基侧链构象搜索
1.6 柔性对接方法的发展
1.7 化合物活性测试
第二节 实验结果及讨论
2.1 柔性对接在10个不同蛋白上的测试
2.2 挑选PIM1激酶作为测试集
2.3.柔性对接在PIM1激酶上的测试
2.4 柔性对接对PIM1激酶进行虚拟筛选以及药物脱靶效应
2.5 柔性重打分在PIM1激酶上的测试
2.6 柔性对接以及柔性重打分对PIM1激酶进行大规模虚拟筛选
结论
参考文献
附录
论文发表
致谢
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