通过柔性分子对接和多重拷贝同时搜寻方法构建Bcl-2蛋白小分子抑制剂药效团三维模型

摘要

目的:Bcl-2蛋白的过度表达阻止细胞正常的生理凋亡,是肿瘤产生及发生耐药的重要原因之一,它是目前抗肿瘤药物研究很具前景的新靶点.近几年研究者发现了一系列不同结构类型的能结合于Bcl-2活性腔的抗肿瘤小分子抑制剂.本文目的是构建其药效团三维模型.方法:由于已发现的这些Bcl-2抑制剂结构类型杂乱,仅基于配体结构寻找共同的结构特征比较困难.本文采用基于抑制剂结构和它们与蛋白作用模式的方法来构建药效团模型.首先基于前不久报道的小分子抑制剂与蛋白结合复合物的高分辨三维结构,用柔性分子对接的方法确定各结构类型代表抑制剂的合理结合模式,并据此确定合理的药效点和各药效点间距范围.然而一般的抑制剂往往难以使同一个分子中包含的多个药效点基团都处于各自单独结合时最有利的位置,前面得到的药效点间距离最佳三维模型有一定差距.本文尝试通过多重拷贝同时搜寻(MCSS)方法得到与各药效点基团有类似性质的官能团在活性腔内的低能分布,并根据它们在各药效点对应部位的最低能位置确定更佳的药效点间距.结果:根据代表抑制剂结合模式建立了包含12个药效点(包括3个基本的疏水中心骨架和另外9个药效点)的初步药效团三维模型.该药效团模型能有效的阻断模建复合物模型中Bcl-2蛋白与底物肽的结合.而后本文基于MCSS结果确定了更佳的药效点间距.结论:本文为构建更佳的药效团三维模型提供了新思路,确定的Bcl-2抑制剂的模型能有效指导基于结构的合理药物设计.