胆固醇酯转运蛋白抑制剂的药效团模型构建和分子对接研究

摘要

胆固醇酯转运蛋白(CETP)是一种血浆糖蛋白，它介导胆固醇酯(CE)从高密度脂蛋白(HDL)到低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)，同时将等量的甘油三酯(TG)分子反向转运。CETP转运的过程会降低有抗动脉硬化作用的HDL的浓度，而提高有致动脉硬化作用的LDL和VLDL的浓度。因此，抑制CETP转运将成为一种治疗心血管疾病的潜在作用靶标。
　　 实验以CETP抑制剂为研究目标，通过使用计算机辅助药物设计Catalyst软件的定量的HypoGen模块和定性的HipHip模块分别构建了CETP抑制剂的三维药效团模型。HypoGen模型的训练集由25个体外生物活性IC50分布在1.2nM到100000 nM之间的氨基醇类衍生物组成，构建的模型包括1个疏水脂肪链，1个氢键受体，2个芳香环。模型经过用29个化合物进行测试，结果表明模型能较好的预测出不同活性的化合物。HipHip模型的训练集由6个高活性的结构不同的CETP.抑制剂组成，最终得到的模型包括3个疏水基团，1个氢键受体。
　　 对接计算采用Dock6.2软件，取复合物中原配体周围10 A范围为活性位点对不同结构的36个化合物进行分子对接，根据对接的结果，比较了不同抑制剂在与CETP对接时结合模式的异同，主要从疏水作用的角度对这些抑制剂活性的差异性进行了一些初步探讨。研究不同种类的小分子抑制剂与CETP受体的结合模式，初步确定了抑制剂与受体相互作用的可能的结合位点。
　　 实验结论和方法为进一步研究CETP抑制剂提供了理论参考，可以指导设计和合成新结构的CETP抑制剂。

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第一章文献综述

1.1胆固醇酯转运蛋白

1.1.1高密度脂蛋白与胆固醇逆向转运

1.1.2胆固醇酯转运蛋白

1.2胆固醇酯转运蛋白的研究现状

1.2.1胆固醇酯转运蛋白抑制剂的研究现状

1.2.2胆固醇酯转运蛋白受体的研究现状

1.2.3胆固醇酯转运蛋白的QASR研究

1.3计算机辅助药物设计

1.3.1直接药物设计

1.3.2间接药物设计

第二章胆固醇酯转运蛋白抑制剂的药效团模型构建

2.1药效团模型Catalyst软件

2.1.1 Catalyst软件的药效团

2.1.2药效团的化学特征

2.1.3药效团模型的建立

2.2 HypoGen模型的构建

2.2.1材料和方法

2.2.2结果与讨论

2.3 HipHop模型的构建

2.3.1材料和方法

2.3.2结果与讨论

第三章胆固醇酯转运蛋白抑制剂的分子对接研究

3.1分子对接原理与方法

3.2常用分子对接软件简介

3.3 Dock软件简介

3.3.1活性位点的确定

3.3.2匹配原则

3.3.3得分函数

3.3.4格点对接

3.3.5柔性策略

3.4 CETP抑制剂的分子对接研究

3.4.1 CETP受体的结构和结合位点

3.4.2计算材料与方法

3.4.3结果与讨论

3.5进一步工作展望

第四章结论

参考文献

致谢