蛋白质-配体柔性对接相关计算问题研究

摘要

蛋白质与小分子对接技术是基于结构的药物设计的重要技术。早期的分子对接技术将蛋白质当作刚体,与小分子基于形状互补对接。然而很多蛋白质结构存在着或多或少的柔性,这种柔性在蛋白质分子执行其生物功能中发挥重要的作用,因此处理蛋白质结构柔性是分子对接领域一个重要的颇具挑战的问题。分子对接中另一个重要的问题是构象搜索算法。蛋白质分子的自由度极大,可能的构象数量是天文数字,因此必须使用优化的搜索策略。
　　本文针对蛋白质-小分子复合物构象搜索问题,改进了RosettaLigand原有的构象搜索算法,在Rosetta3.4平台上设计并实现了基于pose共享的并行构象搜索算法,即在并行的对接实例之间共享采样pose信息,实现多个对接实例协同优化采样过程,增大采样的覆盖率和充分性。算法在一个包含11个算例的测试集合上进行了测试,测试结果表明,对大多数案例,基于pose共享的搜索算法比RosettaLigand原有算法可以采样到更多近天然构象。针对蛋白质柔性处理问题,采用当前分子对接领域常用的作法,即将配体分子与多个受体结构进行对接。本文使用三种方法构造受体结构集合:RosettaBackrub,分子动力学模拟以及以从晶体结构数据库中筛选相似结构,然后对这些结构使用QT进行聚类挑选出有代表性结构组成最终的受体结构集合。本文在这三种来源的受体结构集合上使用基于pose共享的对接算法进行对测试数据进行测试,并与使用单结构进行对接的结果相比。测试结果表明,多受体结构对接,尤其是使用从晶体结构数据构造的结构集合确实可以在一定程度上提高对接质量。

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第一章 绪论

1.1 研究背景

1.2 研究内容

1.3 研究的意义

1.4 本文组织结构

第二章 相关技术概述

2.1 蛋白质结构

2.2 分子对接

2.3 分子动力学模拟

2.4 分子构象搜索算法

2.5 打分函数

2.6 本章小结

第三章 基于pose共享的蛋白质-配体构象并行搜索算法

3.1 材料与方法

3.2实验结果

3.3 分析与讨论

3.4 本章小结

第四章 基于pose信息共享的搜索算法在集合对接中的应用

4.1 材料与方法

4.2. 实验结果

4.3 分析与讨论

4.4 本章小结

第五章 总结与展望

5.1 工作总结

5.2 研究展望

参考文献

攻读学位期间公开发表的论文与参与的科研项目

致谢