基于氢键的蛋白质与配体的对接算法研究

摘要

在计算机辅助工业酶设计,药物设计,蛋白质折叠等领域的研究中,常常涉及到蛋白质与小分子对接的问题。即已知蛋白质与配体小分子的结构,需要计算蛋白质与配体小分子能否对接,以及结合能的高低。一个好的对接计算方法必须要满足两方面的要求:提高预测的准确性,同时降低计算需要的时间。rn 本文提出了一种新的计算对接的方法。由于氢键相互作用是主导蛋白质与配体对接的主要作用,尤其是酶与底物之间,因此一种好的对接状态应是蛋白与配体之间形成尽可能多的氢键。基于这一原理,把蛋白和配体上可能形成氢键的原子抽象为空间中的点,把对接过程抽象为代表氢键供体原子的点和代表氢键受体原子的点相互靠近。可以求得蛋白与配体的一个相对位置,当蛋白与配体位于该位置时,可以使尽可能多的氢键形成,则该位置就是最优的对接状态。在得到该状态后,可以引入各种势能函数如范德华作用,静电相互作用等计算该状态的结合能。rn 根据以上模型设计了相应的算法,算法的步骤包括:(1)采用组合优化方法计算蛋白上的氢键原子与配体上的氢键原子之间的匹配、用非线性最小二乘得到所有可能匹配的最优构象、最后通过构造合理的打分函数得到最佳匹配及相应的对接构象。rn 对文献上报道的6个实例进行了计算,将计算得到的对接状态和天然的对接状态对比,以均方根误差(RMSD)值表征配体的预测位置和天然位置之间的差别。将RMSD值小于2.0A的结果视为预测正确,正确率为66%。在酶与底物的对接中,通常必须满足催化位点形成氢键的约束。将该约束加入模型和算法中,可以得到更高的正确率。