原发性肥大性骨关节病Wnt通路相关因子水平和COX-2抑制剂干预后的变化

摘要

背景：原发性肥大性骨关节病(primary hypertrophic osteoarthropathy，PHO)是一类罕见的遗传性疾病，以杵状指、皮肤增厚和长骨骨膜增生为特征。目前发现2个基因和该病相关:15-羟前列腺素脱氢酶基因(HPGD)突变导致PHO常染色隐性1型(PHOARl)，阴离子转运蛋白家族2A1（SLCO2A1）突变导致PHO常染色体隐性2型(PHOAR2)，两种基因突变均导致体内前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)代谢障碍，但两种PHO亚型在临床表现上有所差异。Wingless-type(Wnt)通路是骨代谢的重要通路，其抑制剂slcerostin和Dickkopf家族可能在PHO的发病过程中发挥作用。环氧化酶-2(COX-2)抑制剂可以降低PGE2水平，是针对性治疗PHO的有效药物之一，但目前缺乏对其疗效和不良反应的长期随访以及系统性评估。
　　目的：
　　1、对本院就诊的27例原发性肥大性骨关节病患者的临床特点进行分析总结;
　　2、对两种不同突变的原发性肥大性骨关节病亚型进行比较，分析其差异原因;
　　3、测定原发性肥大性骨关节病患者体内Wnt信号通路相关蛋白水平，探究Wnt通路在原发性肥大性骨关节病发病机制中的作用;
　　4、观察COX-2抑制剂对于原发性肥大性骨关节病的治疗效果及不良反应。
　　对象和方法：
　　1、研究对象:北京协和医院收治的27例原发性肥大性骨关节病患者
　　2、研究方法:
　　(1)对27例原发性肥大性骨关节病患者进行临床特征总结;
　　(2)基因突变分析:对患者的DNA样品针对致病基因HPGD、SLCO2A1进行PCR扩增及测序，比较不同突变亚型患者的临床特征;
　　(3)Wnt信号通路相关蛋白水平测定:对患者的血标本通过ELISA进行sclerostin、Dkk-1的检测，比较其和正常对照的差异及治疗前后的变化;
　　(4) COX-2抑制剂治疗随访:对入组的原发性肥大性骨关节病患者予安康信60mg每日一次治疗，观察用药0、1、3、6、12个月临床及实验室指标变化以及不良事件发生。
　　结果：
　　1.总结27例原发性肥大性骨关节病患者特征，主要临床症状为杵状指、皮肤增厚、骨膜增生三联征，掌跖多汗、关节肿痛亦较为常见，主要并发症包括腹泻、贫血。生化方面，该病表现为炎性指标增高，血清及尿PGE2增高。影像学方面，长骨、指骨骨皮质增厚及肢端骨溶解为典型特征。
　　2.本研究发现HPGD突变患者7例，SL CO2A1突变患者20例，其性别比、起病年龄、肢端骨溶解程度、血清及尿PGEM水平、并发症均有所不同。
　　3.原发性肥大性骨关节病患者sclerostin与正常人无显著差异，但COX-2抑制剂治疗后水平显著增高;Dkk-1低于正常对照，在COX-2抑制剂治疗后先降低、后升高。
　　4.选择性COX-2抑制剂可以有效改善原发性肥大性骨关节病的杵状指、面部皮肤增厚、关节肿痛症状，降低其炎症指标及体内PGE2水平，不良反应少，但停药后可出现症状反复。
　　结论：
　　1、总结了国内最大样本原发性肥大性骨关节病患者的临床资料。
　　2、对两种不同突变亚型的原发性肥大性骨关节病进行比较，提示其临床及生化特征存在显著差异，可能和两种突变机制不同有关。
　　3、原发性肥大性骨关节病患者Wnt信号通路相关蛋白水平异常，提示Wnt通路和原发性肥大性骨关节病发病机制相关。
　　4、选择性COX-2抑制剂对于原发性肥大性骨关节病治疗效果明确。

目录

摘要

一、前言

二、研究对象和方法

1、研究对象

1．1 原发性肥大性骨关节病患者的纳入

1．2 正常对照

2、实验方法

2．1 技术路线

2．2 实验主要仪器及耗材

2．3 研究方法

三、实验结果

1、原发性肥大性骨关节病临床资料分析

1．1 原发性肥大性骨关节病基本情况总结

1．2 原发性肥大性骨关节病生化指标总结

1．3 原发性肥大性骨关节病影像学特征总结

2、原发性肥大性骨关节病患者两种突变类型对比

2．1 原发性肥大性骨关节病患者HPGD和SLCO2A1突变检测结果

2．2 原发性肥大性骨关节病患者两种亚型特征比较

3、原发性肥大性骨关节病Wnt通路相关蛋白水平测定结果

3．1 sclerostin测定结果

3．2 Dkk-1测定结果

4、选择性COX-2抑制剂治疗效果及不良反应

4．1 选择性COX-2抑制剂治疗后PHO症状改善情况

4．2 选择性COX-2抑制剂治疗后PHO体征及生化变化

4．3 选择性COX-2抑制剂治疗的不良反应监测

四、讨论

1、原发性肥大性骨关节病临床特征

2、原发性肥大性骨关节病两种亚型间的比较

3、原发性肥大性骨关节病和Wnt通路

4、选择性COX-2抑制剂治疗PHO的疗效及不良反应

五、小结

参考文献

附录

综述

发表文章情况

致谢

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