miR-1-3p、miR-199a-5p在慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清中的表达及其临床意义

摘要

研究背景：　　慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种由于显著暴露于有害颗粒物或气体造成的气道和/或肺泡异常所引起，以持续性呼吸道症状和气流受限为特征，可以预防和治疗的常见呼吸系统疾病[1]。随着吸烟人群年龄逐渐低龄化及普遍化，空气污染问题日渐严峻，COPD发病率呈逐渐上升趋势。全球有超过3亿COPD患者，目前COPD位列致死性疾病第四位。世界卫生组织预测2020年，COPD将会上升至全球致死性疾病第三位。在COPD的临床过程中，会出现病情急性加重的情况，即慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of Chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD），是指COPD患者因感染或其他因素所致的咳嗽、咳痰、喘息等症状突然加重，甚至使肺功能急性下降，需要额外的治疗[2]。需要住院治疗的AECOPD提示较差的预后及死亡风险的增加[3]，患者家庭和社会承担沉重的经济负担。目前研究仅发现AECOPD主要与呼吸道细菌感染有关，患者体内多种炎性因子升高，但其作用机制及靶基因仍需探索。　　miRNAs是由19-25碱基组成的非编码小RNAs，通过与靶基因mRNA的3’端的非翻译区（3’-UTR）结合，实现降解mRNA或抑制mRNA翻译。miRNAs在血清、血浆、尿液和器官组织中存在且稳定表达。miRNAs在同一样本表达水平保持恒定，反复检测同一标本miRNAs含量结果稳定。miRNAs参与多种细胞过程，其中包括细胞增殖、调亡、发展、分化和代谢。现研究表明，miRNAs在COPD疾病发生发展中起重要作用[4]。miR-1-3p是miR-1/miR-133家族中的一员，被认为是典型myomiRs，具有肌肉特异性[5]，并且发现其表达与肺功能相关。但有研究发现炎症情况下出现miR-1-3p下调。AECOPD是COPD的特殊时期，其炎症反应强烈，miR-1表达尚未明确。miR-199a-5p在COPD病人肺组织中高表达，并与肺气肿严重程度相关[6]。研究认为其在MAPK信号途径、UPR信号途径中发挥重要作用，而炎症是激活MAPK途径的重要原因。miR-199a-5p是否通过调节炎症机制使AECOPD病情发展尚需研究。本研究对AECOPD患者及健康人血清miR-1-3p、miR-199a-5p水平进行比较，初步探讨血清miR-1-3p、miR-199a-5p在AECOPD患者中的变化及其临床意义，以期探索AECOPD炎症及其相关机制，为提高诊断水平和病情判断提供相关依据。　　目的：　　1、检测miR-1-3p、miR-199a-5p在AECOPD患者中的表达。　　2、分析miR-1-3p、miR-199a-5p与性别、肺功能、mMRC评分、是否戒烟等临床特征的关系。　　3、探讨miR-1-3p、miR-199a-5p与年龄、BMI、吸烟指数、戒烟年限、FEV1、FEV1预计值、白细胞计数、中性粒细胞计数、超敏C反应蛋白、白蛋白等相关临床指标的关系。　　4、探讨miR-1-3p、miR-199a-5p与AECOPD急性加重风险评估之间的关系。　　5、探讨miR-1-3p、miR-199a-5p之间的关系。　　方法：　　1、根据入排标准确定AECOPD组和健康对照组。　　2、采用实时荧光定量PCR法检测43例AECOPD患者及20例相匹配的健康人血清中miR-1-3p、miR-199a-5p的表达水平。　　3、使用两独立样本检验方法分析血清miR-1-3p、miR-199a-5p水平与性别、肺功能、mMRC评分、是否戒烟等临床特征的关系。　　4、使用双变量相关统计分析血清miR-1-3p、miR-199a-5p水平与年龄、BMI、吸烟指数、戒烟年限、FEV1、FEV1预计值、白细胞计数、中性粒细胞计数、超敏C反应蛋白、白蛋白等相关临床指标的关系。　　5、使用两独立样本检验方法分析miR-1-3p、miR-199a-5p与AECOPD急性加重风险评估之间的关系。　　6、使用双变量相关统计分析血清miR-1-3p、miR-199a-5p水平之间的关系。　　结果：　　1、实时荧光定量PCR检测结果表明，AECOPD患者血清miR-1-3p相对表达量是健康对照组的0.769倍（1.720×10-3VS2.236×10-3；P＞0.05）。miR-199a-5p相对表达量是健康对照组的1.88倍（7.695×10-3VS4.085×10-3；P=0.011）。　　2、AECOPD患者血清miR-199a-5p水平与肺功能分级明显相关，GOLD3-4级患者血清miR-199a-5p水平比GOLD1-2级患者血清miR-199a-5p水平上升更明显（P=0.026）。　　3、AECOPD患者血清miR-199a-5p水平与mMRC分级明显相关，mMRC分级3-4级患者血清miR-199a-5p水平较mMRC分级0-2级患者上升（P=0.042）。　　4、AECOPD患者血清miR-1-3p水平与白蛋白指标呈负相关。AECOPD患者血清miR-1-3p水平与BMI水平、吸烟指数、FEV1有一定负向关系，与戒烟年限有一定正向关系。　　5、AECOPD患者血清miR-199a-5p水平与FEV1pred呈负相关（P=0.046，r=-0.306）。　　6、AECOPD患者血清miR-199a-5p表达在急性加重风险评估C-D组患者中较B组患者明显升高（P=0.026）。　　结论：　　1、AECOPD患者血清miR-1-3p水平较健康对照组下降，血清miR-1-3p表达水平与血清白蛋白水平呈负相关。　　2、AECOPD患者血清miR-199a-5p水平较健康对照组上升，血清miR-199a-5p表达升高与GOLD分级、mMRC分级相关，与FEV1pred水平呈负相关。miR-199a-5p表达水平在评估AECOPD患者急性加重风险中有一定意义。

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