靶向抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂范德他尼衍生物设计、合成与生物活性研究

摘要

目的:范德他尼(Vandetanib,ZD6474)为口服苯胺喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂,可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和RET酪氨酸激酶。基于其多靶点抗肿瘤特性,对范德他尼及关键中间体合成工艺探索,并通过结构修饰获得高效、低毒的新型多靶点苯胺喹唑啉类蛋白酪氨酸激酶抑制剂。　　方法:本文以ZD6474为先导化合物,归纳出抑制剂的药效团和药动团,由此建立可靠的理论作用模型;基于理论作用模式,结合ZD6474系列衍生物体内活性数据,对ZD6474结构进行修饰;以6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉酮为起始原料,经氯代、氮烷基化、脱保护基、缩合等反应合成目标产物。　　结果:探索出ZD6474合成工艺路线,共合成了25个化合物,得到ZD6474衍生物12个,其中11个化合物未见文献报道,化合物结构经1H NMR和ESI-MS确认结构。目标产物体外抗肿瘤活性测试结果表明,所合成的目标产物均具有明显的抗肿瘤活性。　　结论:对目标产物进行结构表征,结果表明所得产物结构与目标设计要求一致,产率较高。所设计的目标化合物对肿瘤有很强抑制作用,其中化合物TZB-3和TZB-5对KDR激酶的IC50分别(3.7nmol/L)和(2.9nmol/L),为寻找高效抗肿瘤药物指明了方向,有进一步的研究价值。目前认为,实体瘤的信号传导是一个复杂的、多因素的蛋白网络系统,抑制单一信号传导往往不足以遏制肿瘤的进展。临床试验结果显示,多靶点抑制剂在治疗方面优于单靶点抑制剂,多靶点联合阻断信号传导是肿瘤治疗和药物开发的发展方向。

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引言

第一章 范德他尼(ZD6474)合成工艺路线设计与优化

1.1文献专利已报道范德他尼及其类似物合成路线

1.2 ZD6474合成工艺路线设计与优化

第二章 范德他尼新衍生物的设计与合成

2.1新衍生物设计思想

2.2 ZD6474系列新衍生物的合成

第三章 实验部分

3.1化学实验部分

3.2 生物活性测定

第四章 实验结果与讨论

4.1 ZD6474 合成工艺评述

4.2 实验方法与合成条件讨论

4.3生物活性测定结果

结论

参考文献

附图

血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂研究进展

致谢

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