新型嘧啶类ALK激酶抑制剂的设计、合成及初步抗肿瘤活性评价

摘要

国际癌症研究机构的数据显示，全球每年约800万人因癌症而死亡，这其中因肺癌死亡的大约有150万人。肺癌是全部癌症中致死率最高的癌症，是严重威胁人类健康的疾病。在中国，肺癌也是严重威胁我国居民健康的主要癌症，是癌症致死原因的首位，占所有癌症死亡人数的比例为22.7％。同时，由于环境污染，不合理的饮食习惯及中国人口老年化的问题，使得癌症在中国的发病率日益提高，严重威胁着人类的生活与健康，因此针对癌症的预防及治疗工作将是任重而道远。
　　肺癌包括以下两种类型：小细胞肺癌(SLCL)，在所有肺癌患者中比例为10~15%；非小细胞肺癌(NSCLC)，比例为85~90%。但是，相对于小细胞肺癌来说，传统的手术治疗和化学疗法对于非小细胞肺癌的成功率不高，而且五年存活率仅为15%左右，所以针对NSCLC的药物分子靶向治疗需求非常迫切。
　　所谓靶向治疗，通常是指在细胞分子水平上，主要通过定位药物作用靶点来治疗相关疾病，如通过靶向定位肺癌治疗药物作用靶点而使其与肿瘤细胞特异性结合，进而杀灭肿瘤细胞，同时又可避免损伤机体正常细胞。相对于传统药物，靶向药物具有药效高和毒性低等特点，也为NSCLC治疗提供了一种新的途径。
　　间变性淋巴瘤激酶（ALK），是酪氨酸受体激酶(RTKs)的一种，它的激活可促进肿瘤细胞的增殖、分化并促使肿瘤细胞耐药性的产生。有研究报道称NSCLC患者中ALK基因重排的比率为3%~6%，但全球NSCLC患者的数量是很大的，除此之外，在炎症性肌纤维母细胞瘤、成神经细胞瘤及乳腺癌等中都发现了ALK融合蛋白的身影。所以综上所述，ALK激酶是一个潜在的抗肿瘤药物靶点。
　　目前上市的ALK激酶抑制剂存在耐药性、副作用大及价格昂贵等缺点，而且都是国外产品。因此，急需研制出抗癌作用强、副作用小且具有我国自主知识产权的ALK激酶抑制剂药物，以造福广大癌症患者。
　　本论文通过深入分析NVP-TAE684与ALK激酶的结晶复合物的结合特点及其构效关系。以 NVP-TAE684为先导化合物，设计、合成12个新的目标化合物，所有目标化合物均未见文献报道，均经过核磁共振氢谱鉴定它们的结构。
　　采用MTT法测定12个目标化合物对人T细胞淋巴瘤细胞系Karpas-299细胞增殖的影响，以Ceritinib（LDK378）为阳性对照物，初步的结果显示有4个目标化合物(I-4、I-6、I-8及 II-2)表现出良好的体外抑制活性，与阳性对照物相比，活性稍好或者相当，它们可作为候选苗头化合物作进一步的结构修饰和生物活性评价，为我们寻找新的具有更高活性的先导化合物提供一种可能。

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中文摘要

英文摘要

1引言

2.目标化合物的设计及合成路线.

2.1先导化合物

2.2目标化合物的设计

2.3目标化合物的合成路线

3.化学实验部分

3.1 仪器和试剂

3.2合成实验

4初步抗肿瘤活性评价实验

4.1基本原理

4.2材料和仪器

4.3 测定方法

4.4 测定结果

5结果分析与讨论

5.1 结果分析

5.2 讨论

6结论

参考文献

附图

附录

攻读硕士学位期间发表的论文

致谢

综述: 小分子ALK激酶抑制剂的研究进展