孕早期邻苯二甲酸酯暴露与临床自然流产关联的队列研究

摘要

目的：
　　描述马鞍山市孕妇妊娠早期的邻苯二甲酸酯（phthalic acid esters/phthalates, PAEs）暴露水平；探索孕早期PAEs暴露与临床自然流产的关系。
　　方法：
　　在安徽省马鞍山市妇幼保健院设置调查点，将2013年5月～2014年9月期间在该院建册产检，并满足纳入标准的孕妇纳入马鞍山优生优育队列（ the Ma’anshan-Anhui Birth Cohort, MABC）。孕妇首次产检时，采用自制的《孕产期母婴健康记录表（一）》收集孕妇及其配偶的社会人口统计学资料，并使用聚丙烯尿管收集当日或次日晨尿，检测尿样中5种PAEs的7种代谢物，即：邻苯二甲酸二甲酯（dimethyl phthalate, DMP）的代谢物邻苯二甲酸单甲酯（monomethyl phthalate, MMP），邻苯二甲酸二乙酯（diethyl phthalate, DEP）的代谢物邻苯二甲酸单乙酯（monoethyl phthalate, MEP），邻苯二甲酸二丁酯（dibutyl phthalate, DBP）的代谢物邻苯二甲酸单丁酯（monobutyl phthalate, MBP），邻苯二甲酸丁苄酯（butyl benzyl phthalate, BBzP）的代谢物邻苯二甲酸单苄酯（monobenzyl phthalate, MBzP），邻苯二甲酸二（2-乙基己）酯[di(2-ethylhexyl) phthalate, DEHP]的代谢物邻苯二甲酸单（2-乙基己）酯[mono(2-ethylhexyl) phthalate, MEHP]，邻苯二甲酸单（2-乙基-5-氧己基）酯[mono(2-ethyl-5-oxohexyl) phthalate, MEOHP]和邻苯二甲酸单（2-乙基-5-羟己基）酯[mono(2-ethyl-5-hydroxylhexyl) phthalate, MEHHP]。根据分子量大小，前三种代谢物为低分子量PAEs（low molecular weight phthalates, LMWPs），后四种代谢物为高分子量PAEs（high molecular weight phthalates, HMWPs）。定期随访孕妇至其分娩，从医疗记录抄写妊娠结局变量，如自然流产等。MABC共纳入3474例孕妇，排除宫外孕（n=2），死胎死产（n=10），治疗性引产（n=30），多胎妊娠（n=39）和未收集尿样（n=173）的孕妇，剩余符合本次调查目的的3220例孕妇为研究人群。统计描述尿样中7种PAEs代谢物的体积质量分数和尿肌酐调整浓度。采用logistic回归分析PAEs代谢物浓度（包括体积质量分数和尿肌酐调整浓度）与临床自然流产（孕6～27周）的关系。根据孕周将临床自然流产划分为胚停育（embryonic loss, EL;孕6～10周）和胎停育（foetal loss, FL;孕11～27周）两类，分层分析孕早期PAEs代谢物浓度与EL和FL的关系。
　　结果：
　　3220份孕早期尿样中，除了MBzP的检出率为63.93％以外，其余6种PAEs代谢物的检出率范围为99.12%～99.84%。其中MBP浓度最高，MMP和MEP浓度次之，MBzP浓度最低。LMWPs浓度比HMWPs浓度高10倍。
　　单因素logistic回归分析结果显示，MEHHP（RR=1.67，95%CI:1.04～2.69）和DEHP（RR=1.81,95%CI:1.11～2.95）的体积质量分数与临床自然流产的关联有统计学意义（P＜0.05）。MEP（RR=1.68,95%CI:1.02～2.75），MBP（RR=1.61，95%CI:1.01～2.59），MEOHP（RR=1.75,95%CI:1.09～2.81），MEHHP（RR=2.29,95%CI:1.37～3.81），DEHP（RR=1.66,95%CI:1.05～2.64）和HMWPs（RR=1.79,95%CI:1.11～2.86）的尿肌酐调整浓度与临床自然流产的关联有统计学意义（P＜0.05）。调整孕妇年龄、孕周、孕次、初产妇和丈夫吸烟等混杂因素后，上述PAEs代谢物浓度与临床自然流产的关联仍然有统计学意义（P＜0.05）。
　　分层分析结果显示，调整孕妇年龄、孕次、初产妇和丈夫吸烟等混杂因素后， MBzP（RR=2.18,95%CI:1.18～4.04），MEHHP（RR=1.87,95%CI:1.01～3.47）和DEHP（RR=2.18,95%CI:1.14～4.15）的体积质量分数与EL的关联有统计学意义（P＜0.05）。MEP（RR=2.02,95%CI:1.05～3.89），MEOHP（RR=2.08,95%CI:1.09～3.98），MEHHP（RR=2.11,95%CI:1.08～4.13）和HMWPs（RR=2.10,95%CI:1.09～3.99）的尿肌酐调整浓度与 EL的关联有统计学意义（P＜0.05）。仅发现MEHHP（RR=2.45,95%CI:1.12～5.38）的尿肌酐调整浓度与FL的关联有统计学意义（P＜0.05）。
　　结论：
　　马鞍山市孕妇妊娠早期广泛暴露于邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二甲酯，邻苯二甲酸二乙酯和邻苯二甲酸二（2-乙基己）酯等多种邻苯二甲酸酯，特别是低分子量的邻苯二甲酸酯。本研究发现邻苯二甲酸酯暴露是临床自然流产的独立危险因素，其中孕妇孕周较小时对其暴露更加敏感。

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1. 前 言

1.1 邻苯二甲酸酯类化学物

1.2 PAEs暴露和代谢

1.3 PAEs暴露的生物标志物

1.4 PAEs暴露始于胚胎期

1.5 PAEs是自然流产的潜在危险因素

1.6 本研究目的

2. 对象与方法

2.1 研究现场和人群

2.2 方法

2.3 统计分析

2.4 伦理学论证

3. 结果

3.1 一般人口统计学特征

3.2 孕早期PAEs暴露分布

3.3 PAEs代谢物间的相关性分析

3.4 临床自然流产的影响因素

3.5 PAEs暴露与临床自然流产关联

3.6 PAEs暴露与EL和FL关联

4. 讨论

4.1 PAEs暴露的分布情况

4.2 PAEs暴露与临床自然流产的关联

4.3 PAEs暴露与自然流产关联的潜在机制

5． 本研究的优缺点

6. 结论

参考文献

附录

致谢

综述:邻苯二甲酸酯累积风险评估的研究进展